씨케이리제온이 대사질환에서 낮아져 있는 윈트신호전달계(Wnt signaling pathway)를 회복시켜 작동하는 경구용 비알코올성 지방간염(NASH) 혁신형 신규물질 개발 결과가 논문으로 게재됐다고 21일 밝혔다.

NASH는 여러 복잡한 병리기전을 가진 대사 장애로 인해 발생하는 만성 간 질환으로 비만 및 당뇨병 환자에서 볼 수 있다. 아직 치료제는 없으며, 간경변 및 후속 간세포암종(HCC)으로 진행되지 않도록 하기 위해 NASH 치료에 대한 의학적 미충족 수요가 높다.

씨케이리제온 연구팀은 윈트신호전달계가 NASH 유발 마우스뿐만 아니라 대사질환을 앓고 있는 NASH 환자에서 활성이 낮아져 있고, 그 근본 원인이 윈트신호전달계의 음성조절인자인 CXXC5가 과발현돼 생긴다는 것을 발견했다. 또한 CXXC5가 비만-NASH 환자의 간 대사에 관여하는 Wnt/β-카테닌 신호 및 표적 유전자의 억제로 과발현 되는 것을 확인했다.

연구진은 CXXC5가 디셰벌드(Dishevelled)라는 윈트신호전달계 상위단계에서 작용하는 단백질에 결합해 윈트신호전달계의 활성을 저해하는 점에 착안해 CXXC5-Dishevelled 단백질 단백질 결합을 저해하는 물질인 KY19334를 개발했다. KY19334는 과발현된 CXXC5의 기능 억제를 통해 환자에서 억제된 윈트신호전달계를 회복시킨다. GLP-1, TCF7L1, Lgr1을 포함하는 정상적인 대사 및 조직재생에 중요한 역할을 수행하는 타겟 유전자 발현이 증가돼 간 조직 세포 재생을 촉진시킨다.

연구진은 고지방식이사료(HFD)에 사염화탄소(CCl4)로 NASH를 유도한 마우스에 CXXC5의 기능을 저해할 수 있는 저분자화합물(KY19334) 또는 최근 비알콜성지방간염 치료제 임상 3상 시험에서 한계가 있었던 NASH 치료제 후보 약물들인 셀론서팁(Selonsertib) 및 오칼리바(Ocaliva)를 각각 4주 동안 경구 투여했다.

4주 투여 결과, KY19334는 셀론서팁 및 오칼리바 대비 염증, 지방증, 섬유증, 풍선확장, 산화 스트레스 및 세포 사멸 등을 유의하게 억제시켰다. 이는 저분자화합물 KY19334가 간 섬유증을 역전, 간 재생 향상, 다양한 NASH 표현형 질환을 개선시키는 경구용 비알코올성 지방간염 치료제로서 개발 가능성을 시사했다.

이 연구 결과는 19일 실험분자의학(Experimental & Molecular Medicine)에 게재됐다.