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인보사 사태 대응 韓식약처 vs 美FDA 어떻게 다를까…예상되는 FDA의 반응

[칼럼] 조양래 신테카바이오 연구소장

기사입력시간 19-06-12 06:41
최종업데이트 19-06-12 06:41

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사진: 게티이미지뱅크
코오롱생명과학은 미국 임상3상에서 사용하고 있는 인보사케이주의 성분인 2액세포가 약물에 표기한 연골세포가 아니라 신장세포라는 사실을 자체적으로 검사하고 있다고 3월 22일 한국 식품의약품안전처에 통보했다. 자회사인 코오롱티슈진은 같은 사실을 당일 혹은 그 이전에 미국 식품의약국(FDA)에 통보했을 것이다.

신약을 개발하고 있는 제약회사에서 동일한 사실을 식약처와 FDA에 통보했다. 비슷한 기능을 수행하는 두 나라의 기관에서 이 통보를 받고 초기 반응에 소요된 시간, 해당 회사에 요청한 내용, 최종적인 결정을 비교해 보면 유사점과 차이점이 보인다. 이 두가지 측면에서 단순 비교를 통해 신약을 개발하는 회사들 및 신약개발에 종사하는 분들께 조금이라도 도움이 되도록 FDA의 반응을 예상해 봤다.

인보사에 대한 전반적인 내용은 필자가 5월 31일 한국바이오협회에 기고한 '인보사 사태에 대한 또 다른 견해'에서 확인할 수 있다.
 
 

한국 식약처와 미국 FDA 대응에 걸린 시간비교
 
FDA는 코오롱티슈진의 편지를 받은지 43일(일하는 날 32일)만인 5월 3일 임상시험을 잠정적으로 중지하고, 인보사의 구성성분에 대한 특성분석, 성분변화 발생 경위, 앞으로 조치사항을 포함하는 보고서를 제출 할 것을 요청했다. 잠정적으로 중지요청을 받은 3상 임상시험이 재개되도록 허가할 것인지 거부할 것인지 FDA는 81일이 지난 6월 9일까지 결정하지 않았다. 
 
식약처는 코오롱생명과학으로부터 통보를 받은 다음 날 미국에서 시행하고 있는 임상시험에 사용하고 있는 세포와 대한민국에서 치료용으로 사용하고 있는 세포가 동일한지 여부와 치료제를 허가할 때 사용했던 자료들을 전면 재검토 하기 시작했다. 그리고 9일이 지난 3월 31일 일요일에 인보사에 대한 제조와 판매를 중지할 것을 요청했다.

식약처는 토요일과 일요일을 포함한 주말에도 문제를 해결하기위해서 일한 것으로 보인다. 그로부터 2주일 후인 4월 15일 국내에서 치료제로 사용되고 있는 세포가 연골세포가 아닌 신장세포라는 사실을 자체적으로 확인하고 코오롱생명과학에게 인보사의 제조와 판매를 중지하라고 명령했다. 또한 추가조사를 위해 필요한 자료를 제출하고 이미 치료제를 투여 받은 환자들을 장기적으로 추적 주사하라는 명령을 내렸다.

FDA의 느슨한 대응과 달리 식약처는 문제가 표면화된지 68일 째인 5월 28일 한국 신약기술을 대표할 듯했던 바이오신약 인보사의 허가를 취소하고 개발사인 코오롱생명과학을 형사고발했다.
 

추가 자료를 요청한 내용과 식약처의 대응

인보사 안건은 대한민국에서는 시장에 유통되고 있는 허가된 약물에 대한 사안이었으며, 미국에서는 임상시험 중인 약물후보물질에 대한 사안이었지만 두 국가는 거의 동일한 요청을 했다.

첫째, 식약처는 인보사의 구성성분에 대한 특성분석을 요구했다. 한편 식약처도 독자적으로 검사를 실시했다. 식약처에서 독자적으로 조사한 결과는 코오롱생명과학이 자체적으로 분석한 결과와 동일했다. 시판되고 있는 약물에 사용되는 2액의 세포, 제조용으로 사용하는 세포 및 최초세포 모두 연골세포가 아닌 신장세포로 확인됐다. 식약처는 자체 시험검사, 코오롱생명과학 현장조사, 미국 현지 실사 검증을 거처 상기 결론에 도달했다. 
 
둘째, 인보사의 성분이 연골세포에서 신장세포로 바뀐 경위와 이유에 대한 과학적인 근거를 제시하라고 요구했다. 바뀐 경위를 알면 언제 바뀌었으며 임상시험과 치료에 사용된 인보사의 성분을 추정할 수 있다.

네 가지 가능성들 중 대응이 가장 간단한 상황으로, 최초세포부터 2액세포는 신장세포로 바뀐 것으로 확인됐다. 임상시험을 하기전 세포가 바뀌었으므로 신장세포로 바뀐 경위에 대한 과학적인 이유와 근거를 제시하기 어렵게 됐다. 임상시험 이전에 세포가 바뀌었으므로 허가를 신청할때 식약처에 제출한 증거자료가 거짓이었다고 판정했다. 또, 코오롱생명과학은 신장세포로 의심할 만한 추가적인 데이터를 인보사가 허가되기전에 생성했지만 이 정보를 식약처에 제출하지 않고 숨겼다고 검찰에 형사고발했다. 
 
셋째, 앞으로의 조치사항은  환자의 안전과 관련돼 있으며, 코오롱생명과학은 인보사의 안전성을 강조했다. 식약처도 임상시험 대상자들을 길게는 10년 이상 장기추적 관찰한 결과 약물과 관련된 부작용으로 우려한 악성종양인 암이 발생한 경우가 없는 점, 세포 사멸실험에서 44일이 지난 후 살아있는 세포가 없는 점 및 전문가들의 의견을 들어 앞으로도 악성종양이 발생할 가능성이 낮다고 주장했다. 그렇지만 인보사를 투여한 환자들의 안정을 고려해 앞으로 특별히 15년가 장기 추적조사를 할 계획을 발표했다.

식약처는 세포가 바뀐 사안에 즉각적으로 반응해 허가과정의 오류를 근거로 허가를 취소했지만 이 약물이 환자의 건강을 해칠 가능성은 매우 낮다고 발표해 여론과 환자들의 염려를 낮추려 한 것 같다. 그러나 여론은 여전히 식약처의 책임을 거론하고 있으며, 법률사무소는 환자들의 안전에 대해 의심하며 소송을 준비하고 있고, 코오롱생명과학은 식약처의 허가취소 사유에 동의하지 않고있다. 동일한 사실을 가지고 서로 다른 주장을 하므로 이 주장의 시비를 가리기 위해 오래된 실험노트와 보고서 등 기록에 의존하게 됐다. 

 
예상되는 미국 FDA의 반응

코오롱티슈진은 코오롱생명과학이 식약처에 보냈던 데이터를 기반으로 비슷한 정보를 FDA에 보냈을 것이다. 코오롱티슈진이 보낸 내용과 논리전개 방법을 모르지만 조심스럽게 FDA의 반응을 예상해 봤다.

첫째, 인보사의 구성성분에 대한 특성분석을 분석한 결과 제조용으로 사용하는 세포 뿐 아니라 최초세포도 연골세포가 아닌 신장세포로 확인됐다. 이에 대한 근거로 자체 조사결과, 공신력 있는 식약처의 조사결과, 미국 임상용 세포 생산 회사의 데이터도 포함했다면, FDA에서 이 사실을 받아들일 것이다.  
 
둘째, 성분변화 발생 경위는 코오롱티슈진에서 설명하기 어려울 뿐 아니라 FDA에서 인정하기 어려운 부분으로 보인다. 임상시험은 돈, 시간, 인력이 많이 소요되는 매우 비싼 여정이며 투자다. 이런 투자를 하기전에 실수를 피하기위해 노력을 많이 한다. 그런데 시험에 사용하는 세포가 바뀐 중대한 오류가 발생했다. FDA는 의도적이 아니라 경험부족 및 15년전 연구방법과 해석수준의 한계 때문에 일어난 실수라는 주장을 인정할 가능성이 크다.

믿음직하게 해명하기위해 TGF1-β로 변형된 연골세포들이 형태와 자라는 속도가 신장세포와 비슷한 사실을 보여주는 논문과 데이터를 제공하고, 그 이유 때문에 연구단계에서 신약개발단계로 전환하는 과정에서 일어난 시스템상의 오류를 의심하지 않았다고 해명했을 것이다. 중요한 점은 실수를 인정하고 실수가 일어난 원인을 성실하게 설명하는 정직성을 보여줬는지 여부다. 정직하고 논리적으로 대응했다면 FDA에서 설명을 긍정적으로 받아들일 가능성이 높다. 정직하지만 경험이 부족한 상태에서 대응편지를 보냈다면 추가적인 데이터를 요구하는 2차 편지를 보낼 가능성이 크다. 
 
셋째, 앞으로 조치상황을 요구한 이유는 신약개발과정은 근본적으로 위험성을 동반하고 있기 때문이다. 이에 대한 대응은 미국에서 시행했던 임상시험을 위주로 작성하고 한국에서 시행한 시험과 치료를 너무 강조하지 않았을 것이다. 모든 치료약은 잠재적인 독성을 가지고 있으므로 신약개발단계에서 독성 때문에 나타날 부작용에 대한 합당한 조치를 취하기위한 준비를 해야 한다.

세포치료제들 중에서 환자의 건강과 생명을 위협하는 경우들이 있었지만 위험한 상황에서 효과적으로 조치하여 환자들을 회복시킨 결과 FDA 승인을 획득한 킴리아와 예스카타를 기억하고 대응했을 것으로 기대한다. 인보사도 세포 치료제이므로 환자의 생명이 위협을 받을 수 있다고 가정할 수 있으며, 불멸화시킨 신장세포를 사용하므로 악성종양이 발병할 것이라고 가정할 것이라고 생각하고 대응했을 것이다.

FDA는 임상시험 1상과 2상을 진행하는 동안 부작용이 없었다고 판단했다. 그러나 신장유래세포가 포함돼 있는 사실을 모르는 상태에서 신장세포 때문에 발생할 수 있는 악성종양을 포함한 부작용을 간과했을 가능성이 있다고 가정했을 것이다. 이 점을 강조하며 이미 시술한 환자들을 정밀하게 재검토해 안전성에 대한 평가를 하겠다고 했다면 FDA는 긍정적으로 받아들일 것이다.

이 논리를 전개하는 과정에서 인보사에 이용된 신장유래세포는 용종으로 발전할 수 있으나 악성종양으로 변환된 사실은 실험적으로 증명된 바 없다는 사실과 한국에서 시행한 임상시험과 치료의 예를 첨가했다면 도움이 됐을 것이다. 인보사를 한국에서 투여 받은 3700여명의 환자들이 부작용을 나타낸 경우가 없으며 10년 이상 추적조사를 한 수백명의 환자들도 악성종양을 발병한 예가 없다는 사실은 FDA가 임상을 재개하도록 결정하는데 도움이 될 것이다. 그러나 한국에서의 임상결과를 미국 임상결과보다 큰 비중으로 다뤘다면 역효과를 보게 될 가능성이 크다.
 

결론 및 사견
 
FDA는 임상시험을 할 때 부작용에 의한 위험대비 환자가 받을 이익을 고려한다. CAR-T 치료법은 면역계를 교란해 임상시험 중에 환자가 사망하는 사고가 있었다. 이렇게 큰 사고가 일어나면 임상을 중단하는 것이 당연하게 보이지만 임상을 중단하지 않았다. 그 대신 임상시험 중에 일어날 수 있는 위험한 상황을 처리할 방법 및 사고대비 계획안을 통합적으로 고안해 임상시험을 마쳤을 뿐 아니라 신약을 승인했다.

이런 선례를 본다면 인보사는 환자에게 미치는 부작용이 거의 없으며 환자의 고통을 덜어줘 삶의 질을 현저하게 높일 수 있으므로 임상시험을 계속 진행하도록 허가할 가능성이 크다. 인보사에 포함된 신장세포는 항체신약이나 단백질 신약을 만드는 과정에서 흔히 쓰이지만 이 세포를 치료제로 사용한 예는 없다. 인보사를 이용한 성공적인 임상은 새로운 가능성을 제시하므로 FDA도 관심을 보일 것이다.

신약후보물질의 성분이 바뀌어 있다는 사실을 인지하지 못한 채 IND를 신청했다는 사실은 간과하기 어렵지만 긍정적인 면이 매우 크므로 임상시험을 재개하도록 결정할 가능성이 크다고 판단된다. FDA는 임상시험을 재개하도록 허가하기 위해 만족할 만한 대답을 개발사인 코오롱티슈진으로부터 들을 때까지 추가적인 자료를 요청할 것이다. 개발사에서는 요청 받은 왜곡되지 않은 데이터를 정직하게 해석해 성실하게 제출할 준비를 해야 할 것이다.

식약처는 빠른 시일내에 공정하고 객관적인 판단을 내렸으며 다행스럽게 약물이 안전하다는 사실을 강조했다. 언론은 인보사 안건을 환자들의 권리와 식약처의 의무를 지나치게 강조하며 코오롱생명과학의 실수를 확대해석하고 비방하는 듯한 인상을 보여 왔는데, 공정하고 양쪽 의견을 동시에 다루면서 FDA가 객관적으로 봐야 할 안건들을 왜곡시키지 않아야 한다.
 

※칼럼은 칼럼니스트의 개인적인 의견이며 본지의 편집방향과 일치하지 않을 수 있습니다.