[메디게이트뉴스 권미란 기자] 면역항암제의 항암 치료율을 향상시키기 위해 키트루다와 옵디보 등과의 병용요법에 대한 연구가 활발하다. 특히 TGFβ 억제제와 PD-L1 병용투여는 면역관문억제제에 낮은 반응률을 보이는 환자를 치료하는 새로운 전략이 될 수 있다고 소개했다.
 
범부처신약개발사업단(KDDF) 사업개발팀 김용 연구원은 최근 네이처리뷰캔서(Nature Reviews Cancer)의 2018년 4월호에 개제된 ‘Tear Down This Wall’ 내용을 바탕으로 이같은 내용의 보고서를 발표했다.
 
김 연구원은 “암세포를 직접 죽이는 1세대 2세대 항암제와는 다르게 3세대 항암제라 불리는 면역항암제는 환자의 면역시스템을 활성화해 암세포를 죽인다”며 “면역항암제는 1세대 항암제의 부작용과 2세대 항암제의 내성 문제를 상당 부분 해결했다”고 밝혔다.
 
대표적으로 여보이(CTLA4 억제제), 옵디보(PD-1 억제제), 키트루다(PD-1 억제제) 등의 면역관문억제제(Immune Checkpoint Inhibitor)를 꼽았다. 이런 면역관문억제제들은 암세포의 면역 회피 신호를 억제해 환자의 면역시스템이 암세포를 공격하게 만든다.
 
김 연구원은 “이같이 여러 장점을 가진 면역항암제가 항암제 시장에서 왕좌를 차지하는 것은 시간문제다”라면서도 “일부 암종을 제외한 객관적 반응률(ORR, Overall response rate)은 20%~30%에 불가하다”고 지적했다.
 
이에 최근에는 면역항암제의 항암 치료율을 높이기 위해 여러 접근법이 시도되고 있다고 언급했다. LAG3, B7-H3, B7-H4, TIM3, OX40 등 새로운 타깃 발굴과 기존의 면역관문억제제와의 병용 연구가 그 예라는 것이다. 특히 병용 요법에 대한 연구가 매우 활발하다고 말했다.
 
미국국립보건원(NIH)이 운영하는 임상 등록 사이트(www.Clinicaltrials.gov)에 2017년 5월 기준으로 등록된 anti-PD-1, anti-PD-L1 병용 연구는 765건이 진행되고 있다. MSD의 키트루다와의 병용요법은 268건이고, BMS의 옵디보는 242건에 다다른다. 병용에 사용되는 약물도 다양하다.
 
김 연구원은 기존 화학의약품(Chemical Drugs), 단클론 항체(Monoclonal antibodies)부터, 암 백신(Cancer Vaccine), 종양용해성 바이러스(Oncolytic Virus), 세포 치료(Cell therapy) 등 새로운 접근법이 등장하고 있다고 소개했다. 또한 anti-PD-1과 anti-PD-L1 병용요법에서 종양미세환경(Tumor microenvironment target, TME)을 공략하는 것도 연구되는 분야 중 하나로 꼽았다.
 
이에 따르면 네이처리뷰캔서 4월호 연구 하이라이트에서 종양미세환경(종양 주변에 신생혈관, 세포외기질, 섬유아세포 등이 존재해 암세포가 잘 자랄 수 있는 세포환경) 관련 내용이 다뤄졌다.
 
TGF 베타 R1키나제에 대한 저분자 억제제 갈루니서팁(Galunisertib)과 PD-L1 항체를 병용 투여한 결과 단독투여군 보다 IFNγ과 CTL의 Granzyme B(GZMB)의 수치가 증가했다. IFNγ는 M1 macrophage(대식세포)를 활성화시켜 종양억제 효과를 보인다. GZMB도 세포사멸을 유도한다. 또한, 투여 중단 후 관찰결과 1년이 넘는 전체 생존률이 관찰됐다.
 
마리아타산(Mariathasan) 논문에서는 Anti-PD-L1(atezolizumab) 투여시 UrC 환자 코호트 연구를 통해 anti-PD-L1 반응과 비반응 환자의 바이오마커를 분석했다. Anti-PD-L1 약물 반응군은 CD8+ Teff cells 관련 유전자의 높은 발현율과 높은 종양 변이부담(Tumor Mutational Burden)을 가지며, 약물 미반응군의 TGFβ 신호전달경로에서 관련 유전자 발현을 확인했다. Anti-PD-L1과 anti-TGFβ 투여군에서 침투하는 T-cells은 유의하게 증가했다. RNA-시퀀싱 데이터에서는 CD8+Teff 증가를 보여줬다.
 
김 연구원은 “두 논문 모두 높은 종양미세환경(TME)에서 높은 TGFβ 발현이 T-cell 차단과 연관이 돼 있음을 시사한다”며 “즉, TGFβ 억제제와 PD-L1 병용 투여는 기존 면역관문억제제에 낮은 반응률을 보이는 환자를 치료하는 새로운 전략이 될 수 있다”고 분석했다.
 
이어 “종양미세환경의 변화는 ORR 20%의 면역항암제의 반응률을 높여줄 수 있다”며 “종양미세환경장벽이 무너지면 면역관문억제제가 작용하지 않는 종양(Cold Tumor)도 사라질 것으로 기대된다”고 했다.