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    유전자신호로 류마티스 관절염 발생 예측할 수 있다

    [EULAR 2018] 네덜란드팀, RA발생전 분자 변화 연구 2건 발표…질병 억제제 개발 도움될까

    기사입력시간 2018-06-15 06:07
    최종업데이트 2018-06-15 06:07

    사진: 게티이미지뱅크

    [메디게이트뉴스 박도영 기자] 관절염 발생을 예측할 수 있는 유전자 신호(gene signatures)와 바이오마커(biomarkers)에 대한 연구결과가 나오면서 류마티스 관절염의 조기 진단 및 치료 가능성이 점쳐지고 있다.

    유럽류마티스학회는 13일(현지시간) 네덜란드 암스테르담에서 열린 연례학술대회(EULAR 2018)에서 관절염 발생 전 분자학적 변화를 조명하는 연구가 두 건 발표됐다고 밝혔다.

    류마티스 관절염(RA)은 뼈와 연골을 파괴하는 관절 염증이 특징이다. 구조적 관절 손상은 돌이킬 수 없기 때문에 조기 진단과 치료가 질병 진행을 중단시키는 핵심이 된다. 특정 자가면역 항체가 있는 환자들은 류마티스 관전염 위험 환자군으로 분류되지만, 단기간 내에 활동성 질환이 발생한다.

    EULAR 과학프로그램위원장인 로버트 랜드웨(Robert Landewé) 교수는 "이번에 발표된 연구들은 류마티스 관절염이 발행할 수 있는 위험 환자군을 더 잘 이해하고 잠재적으로 식별하는데 도움이 될 것이다"면서 "이는 질병의 예방하기 위한 잠재적인 약리적 치료를 포함한 조기 예방 전략 개발에 기여할 것이기 때문에 중요하다"고 말했다.

    먼저 네덜란드 아카데믹 메디컬 센터(Academic Medical Center)·암스테르담 류마티스학 & 면역학 센터(Amsterdam Rheumatology & immunology Center) 리사 반 바르센(Lisa Van Baarsen) 박사팀은 RA 발생 위험과 활액막(synovial) 조직의 유전자 신호의 연관성에 대한 연구결과(Abstract #OP0266)를 발표했다.

    바르센 박사팀은 RA 위험이 있는 67명의 무릎 관절에서 활액막 조직 샘플을 채취한 뒤 실제로 류마티스 관절염이 발생하는지 추적했다. 그리고 유전체를 통한(genome-wide) 전사 프로파일(transcriptional profile) 연구에서 관절염 발생과 유의하게 연관성 있는 유전자 전사물(gene transcripts)을 가진 13명을 추려냈다. 특정 유전자의 변화를 측정하기 위해 정량적 실시간 PCR을 사용해 이 유전자 신호를 검증했다.

    연구팀이 중앙값 20개월 추적했을 때 13명 가운데 6명에서 RA가 발생했고, 중앙값 85개월 추적햇을 때 7명에서 RA가 발생하지 않았다.

    이들 13명을 대상으로 한 탐색적 유전체 차원의 전사 프로파일링 연구 결과, 3151개 전사물의 발현 증가는 관절염 발생 위험을 높이는 것과 연관이 있었고, 2437개 전사물 발현 증가는 위험을 낮추는 것과 연관 있었다.

    또한 추가 분석에서 RA가 발생한 사람은 여러 면역 반응 관련 경로(T세포와 B세포 수용체 경로, 사이토카인 및 케모카인 신호 및 항원 처리와 제시)에 관여하는 유전자 발현이 높고, 세포외 기질(extracellular matrix) 수용체 작용, Wnt 매개 신호 전달, 지질 대사에 관여하는 유전자 발현은 낮은 것으로 확인됐다.

    연구팀은 61명의 RA 위험 개인에서 정량적 실시간 PCR을 통해 차별발현유전자(differentially expressed genes) 27개의 발현 수준을 확인했다. 이 분석으로 RA 위험군은 2개 그룹으로 분류됐고, RA가 발생한 사람들은 대부분 같은 그룹으로 분류됐다.

    54명을 대상으로 한 면역조직화학 분석에서, RA 환자의 활액막에 축적돼있는 것으로 알려진 케모카인 CXCL12와 그 수용체 CXCR4은 대부분 RA 위험군에 많이 발현돼 있는 것으로 나타났다.

    바르센 박사는 "이번 연구 결과는 관절염이 발생하기 전 활액막 조직에 분자적 변화가 발생한다는 점을 명확하게 보여준다"면서 "이 유전자 신호를 정의하는 것은 질병의 전임상 단계에서의 병태생리학을 더 잘 이해하게 하고 예방적 중재를 위한 신약 표적을 확인할 수 있게 해줄 것이다"고 말했다.

    같은 기관의 앤 무스터스(Anne Musters) 박사팀은 또다른 RA 위험 코호트를 통해 말초혈액 내 B세포 수용체(B-cell receptor, BCR) 클론으로 위험군에서 RA의 발생을 정확하게 예측할 수 있다는 연구결과(Abstract #OP0204)를 발표했다.

    연구 결과에 따르면 3년 이내 관절염이 발생한 RA 위험군에서는 우성 BCR 클론 수가 유의하게 증가했다. 5개 이상의 우성 BCR 클론에서 시험에 대한 최적의 컷오프(cut-off) 값을 계산하고, 이를 연구 코호트 테스트에 적용하자, 45명이 BCR 양성, 84명이 BCR 음성을 보였다.

    104개월 추적 관찰 결과 BCR 음성군의 13%에서 RA가 발생한 것에 비해 BCR 양성군은 76%에서 RA가 발생했다. 이 결과의 상대적 위험도는 5.8이었다.

    세분화해 분석했을 때 우성 BCR 클론 수가 관절염 발생 위험과 유의하게 연관성을 가진 것으로 나타났다. 10개 이상 우성 BCR 클론을 가진 것은 3년 내 양성 예측도(positive predictive value)와 94% 연관성 있었다. 이 기간 내 BCR 음성군 84명 가운데 관절염이 발생한 환자는 한 명도 없었다.

    무스터스 박사는 "이번 데이터는 지금까지 사용 가능했던 바이오마커와 비교했을 때 새 바이오마커가 더 나은 예측력을 가지고 있다는 점을 지지한다"면서 "말초 BCR 클론이 RA가 발생할 위험군을 선별하는데 사용할 수 있고, 질병 발병을 예방할 수 있는 조기 중재 평가를 지원할 수 있을 것이라 생각한다"고 말했다.