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LAG3, 시누클레인 신경전달의 수용체로 작용해 파킨슨병을 일으킨다

[칼럼] 배진건 퍼스트바이오테라퓨틱스 상임고문

기사입력시간 18-04-20 08:03
최종업데이트 18-04-20 09:24

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사진: 게티이미지뱅크

[메디게이트뉴스 배진건 칼럼니스트] 5월 11일에 퍼스트바이오테라퓨틱스 2주년 기념 심포지엄을 경기도 판교의 솔리드스페이스 로툰다 홀에서 갖는다. 퍼스트바이오 대표이사와 임원들이 함께 논의해 심포지움의 부제목을 '1ST in Science, Discovery for Patients'라고 했다. 

특히 ‘퍼스트바이오’의 슬로건인 ‘Turning Breakthrough Discoveries into Medicines' 에 부합하도록 이번 심포지움을 통해 바이오분야 최신 동향이나 겉핥기식 세미나는 지양하고 분야 최고 전문가들로 최근 가설, 최근 연구 결과를 듣는 깊이 있는 ‘사이언스’의 자리로 기획했다.

처음 세션은 신약개발을 위한 ‘Innovative Platforms’으로 DNA-encoded Library, Proximity Assay, 그리고 Exosome Engineering 분야이다. 필자가 좌장을 맡은 두 번째 세션은 ‘퍼스트바이오’가 타겟하는 두 주요 적응증인 신경퇴행성 질환과 면역항암(I-O) 전문가를 모신 자리다. KAIST의 신의철 교수는 C형 바이러스 전공자였으나 올해 JTBC의 ‘차이나는 클라스’에서 ‘면역, 나와 남의 투쟁?’ 이라는 주제로 일반인에게도 이해할 수 있도록 명 강의를 보여줬다. 신의철 교수는 바이러스나 암세포가 인체에 침입하였을 때 방관자 노릇을 하던 면역세포가 어떻게 I-O에 영향을 미치는가를 알릴 예정이다.
 
오늘 필자가 소개하고자 하는 심포지엄의 강사는 미국 존스홉킨스의대의 고한석 교수이다. 강의 제목으로 'Identification of LAG3 as the a-synuclein neuronal transmission receptor'라고 보내 오셨을 때부터 지금 우리 퍼스트바이오가 타깃으로 하는 파킨슨병(PD)의 기계 장치를 과학을 바탕으로 이해하면 더 쉽게 임상연구로 중개될 수 있을 것 같다는 확신이 들었다. 

2016년에 고한석 교수와 스승인 테드 도슨(Ted Dawson)교수가 주 저자로 국제학술지 사이언스(Science)에 'Pathological -synuclein transmission initiated by lymphocyte-activation gene 3'라는 제목으로 논문을 발표했다. 기능 장애를 얻어 가진 시누클레인 단백질이 1개의 뉴런(neuron)에서 또 다른 뉴런으로 퍼지는 것을 구체적인 생화학적 기작(mechanism)을 밝힌 논문이다.

임상병리학적으로 PD는 비정상적인 단백질 집합체인 루이소체(Lewy body)와 신경 돌기에 -시누클레인 단백질이 핵심 구성인자로 축적된 것을 말한다. 이로 인해 흑질(subtantia nigra)에 있는 신경세포들이 생산하는 도파민(dopamine)이 정상 수준보다 80% 이상 줄어들면서 손 떨림과 함께 행동이 늘여지고 보폭이 짧아지는 퇴행성 뇌질환이 나타난다. 

PD 환자의 뇌에서 자체 증식과 잘못 접힌 기형 상태로 병리적인 -시누클레인이 세포와 세포 사이에 신호전달을 통해 퍼져 나간다. 이렇게 병리적인 -시누클레인이 쌓이고 퍼져 나가는 비정상적인 현상이 PD의 중요한 운전자(important driver)로 간주된다. 

세포와 세포로 퍼지는 이런 병리적인 -시누클레인이 뉴런으로 들어가는 생화학적인 기전이나 요인이 알려지지 않았으나 세포막을 통과하는 방식이 '클라트린 의존성 엔도사이토시스(clathrin-dependent endocytosis)'인 것으로 추측됐다. 세포막의 특정 부분은 단백질을 흡수하는 ‘clathrin pits’ 이란 특수 부위 구덩이가 존재한다. 

Endocytosis란 말 그대로 큰 단백질이 세포(cyto) 안(endo)으로 세포막 구덩이를 통해 들어오는 것이다. 병적 상태에서 응집된(pre-formed fibrils, PFF) -시누클레인을 도구로 사용해 어떻게 병적인- 시누클레인이 뉴런에서 뉴런으로 퍼져 나가는지 요인을 찾기 위해 연구팀은 PFF에 자석과 같은 바이오틴(biotin)을 붙였다. 

여기에 붙은 세포막 단백질(transmembrane proteins)을 바이오틴에 다른 쪽에 결합하는 Streptavidin을 이용하여 끄집어냈다. Lymphocyte-activation gene 3(LAG3), neurexin 1, amyloid precursor-like protein1(APLP1) 등 3개의 가능한 단백질을 찾았다. 뉴렉신(Neurexin)은 인접한 두 신경세포가 연접하여 만드는 시냅스 전막(全幕)에 존재하는 시냅스 접착단백질이다. 세 가지 단백질 중 LAG3가 가장 특별하게(Kd = 77 nM) 응집된 (PFF) -시누클레인에 붙었고 반면 홀로 존재하는 -시누클레인은 LAG3에 붙지 않았다. 대조군으로 실험한 응집된(PFF) Tau(타우) 나 응집된 amyloid에는 LAG3가 붙지 않았다. 

LAG3를 미리 제거한 세포(LAG3-/-)나 LAG3 항체를 처리하면 뉴런에서 뉴런으로 이동되는 응집된 (PFF) -시누클레인이 현저하게 줄어들었고 PFF에 의한 도파민 뉴런의 손상도 크게 줄었다. 그 뿐 아니라 동물 모델에서 행동 장애도 줄어 들었다. 이런 실험적인 결과는 특별하게 응집된 (PFF) -시누클레인과 LAG3가 서로 접착해 뉴런에서 뉴런으로 이동한다는 것을 나타낸다. 또한 LAG3가 신경세포 사멸의 새로운 타겟이 될 수 있다.

흥미롭게도 LAG3는 수지상세포(DC) 표면에 존재하면서 면역자극을 억제하는 ‘면역관문억제제’ 단백질 중 하나로 최근 면역항암제 분야에서 각광받고 있는 타겟 중 하나이다. LAG3 항체는 면역반응을 억제하는 단백질을 차단해 면역반응을 조절함으로 항암효과를 증진시키게 된다. 

한편, 퍼스트바이오는 파킨슨병을 공략하기 위해 Abl이라고 하는 타겟을 차단하는 저분자 합성신약을 개발 중에 있으며, 이를 통해 신경세포 사멸의 원인이 되는 독성 단백질의 제거와 신경염증의 저해를 통해 뇌신경세포를 보호하고 질환의 진전을 저해하고자 한다. 이를 파킨슨병의 근본적 치료제로 개발해 파킨슨 환자의 신경세포를 건강하게 유지하게 하는 것이 ‘퍼스트바이오’ 연구개발의 최종 목표다. 이번 존스홉킨스의대의 고한석 교수의 강의를 통해 ‘퍼스트바이오’ 연구의 과학적인 기초를 더 잘 이해할 수 있게 될 것이다. 5월 11일이 기대되는 이유 중 하나다.