[메디게이트뉴스] 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받은 치매 치료제 5가지 중 4가지는 여전히 환자들에게 사용하고 있는데 무엇이 문제일까? 콜린에스터레이즈 효소의 기능을 막는 약물들은 알츠하이머성 치매환자의 행동과 정신적인 증상을 조절하는데 3~6개월 정도 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 그러나 1년 이상 효과가 지속되기를 기대하기 어려울 뿐 아니라 다양한 부작용까지 동반할 수 있다.

그나마 콜린에스터레이즈 억제제와 메만틴을 제외하면 치매환자의 인지능력을 증가시키는 약은 없다. 1987년 이래 지금까지 허가된 약물 모두 이렇게 임시적인 증상완화효과만 있으며 어느 한가지도 치매현상을 근원적으로 치료하지 못한다.

치매의 원인을 근원적으로 제거해 질환이 더 이상 진전되지 못하게 하거나, 정상으로 회복시키거나, 예방할 수 있는 방법을 의과학자들이 연구했다. 치매환자들의 뇌조직에는 거의 대부분 베타-아밀로이드 단백질이 쌓여 노인반(β-amyloid plaque)이 만들어진다. 그 결과 뇌 세포들이 사멸되어 기능이 저하된다. 환자들의 뇌조직에서 치매의 원인으로 간주된 노인반인 베타-아밀로이드 플라그를 제거하면 치매가 근원적으로 치료될 것처럼 보였다. 

노인반 연구에 대한 기초연구 결과를 이용해 새로운 치료제를 개발하기 위해 다국적 제약회사들이 재원을 투자했다.

노인반을 제거하기 위해 최초로 대규모 임상시험에 사용된 물질은 바피뉴주맙(bapineuzumab)이었다(표 1). 이 물질은 의인화한 쥐의 항체였는데 세포질에 녹아 있거나 섬유를 이루고 있는 베타-아밀로이드에 결합하고, 이들을 제거하는데 필요한 세포내 면역반응을 활성화 시켰다. 치매 모델 쥐의 뇌에서 노인반에 붙으며 노인반을 제거할 뿐 아니라 쥐의 퇴행성 행동이 개선됐다. 
 
임상시험에 참여한 환자의 뇌조직에서도 노인반이 줄어들었으며 척수액을 보면 신경퇴화 현상이 멈춘 것으로 확인되었다. 그러나 치매증상은 호전되지 않았으며 뇌수액이 증가하는 혈관성 뇌부종이 나타났다. 다른 회사에서 개발한 항체들도 임상시험에서 모두 비슷한 부작용이 나타났으며 임상 효능은 미미했다(표1).

참고로 각 임상시험은 결합되는 아밀로이드 종류, 아밀로이드 단백질 안의 위치, 사람의 항체 혹은 의인화된 쥐의 항체, 단일 혹은 병용으로 사용하는 방법들이 서로 다른 조합으로 사용됐다.

한편, 만들어진 노인반을 면역치료방법으로 제거하는 대신 노인반이 생기기 않도록 하는 저분자(small molecules) 후보 의약품도 개발됐다.

노인반이 생성되려면 아밀로이드 전구단백질(amyloid precursor protein, APP)이 짧은 베타-아밀로이드로 잘려야 한다. 전구단백질을 베타형으로 자르는데 베타-아밀로이드 절단 효소(β-amyloid cleaving enzyme, BACE)가 필요하다. 이 효소의 기능을 억제하는 화합물질을 사용하면 베타-아밀로이드가 생성되지 않으며 이 단백질이 뭉치지도 않는다. 선별된 화합물들이 치매 치료를 위한 후보물질로 관심을 받게 됐다. 그들 중에서 혈관뇌장벽(blood brain barrier)을 잘 통과하는 화합물 5가지를 대규모 3상 임상시험에 사용했다(표 1). 

대표적인 예로 치매증상이 나타나기 전 고위험군 참가자들을 대상으로 시험한 아타베세스타트를 들 수 있다. 얀센은 아타베세스타트를 2013년부터 1상 임상시험을 시작했으며 2015년 3상으로 확대했다.

환자들을 모집할 때 임상치매점수(CDR-SB)는 0 이면서 PET영상으로 아밀로이드가 집적된 60~85세 구간에 있는 치매 위험성이 높은 사람들을 선별했다. 나이가 64세 이하로 젊은 사람들은 가족력, APOE, 노인반 형성과 같은 증거가 있는 사람들을 선별해 환자선별과정에서 실패할 가능성을 줄였다. 신약후보물질이나 위약을 54주간 주사한 후 신약후보물질군과 위약군 사이의 인지능력을 1차 지표로 10가지 다른 기능들을 2차 지표로 설정했다.

원래 임상시험은 2023년까지 진행할 계획이었으나 2018년 데이터안전점검위원회(DSMB)에서 확인한 부작용 때문에 시험을 중단했다. 다수의 시험 참여자들에게 높은 간수치와 함께 다른 부작용들도 나타났다. 

바이오젠-에자이에서 시험한 엘렌베세스타트는 강한 독성을 보이지 않았으므로 성공기대심이 컸으나 효능이 미미해 2019년 9월 3상 임상시험을 중지했다. 이를 마지막으로 BACE 억제제를 이용한 임상시험은 모두 중단됐다. 이 효소에 대한 연구가 진행될수록 신경세포와 관련된 다양한 기능이 밝혀졌으며, 부작용이 나타나는 이유와 치료효과가 미미한 이유를 추론할 수 있게 됐다.  

결론적으로 노인반 혹은 노인반 원인물질인 베타-아밀로이드를 표적으로 삼은 면역치료요법과 베타-아밀로이드의 생성을 막는 저분자 의약품 후보물질들도 치매 치료제로 개발하지 못했다. 지금까지 실행한 20여년의 연구개발 결과 아밀로이드를 기반으로 한 접근법은 더 이상 시도해 볼 필요가 있는지 의심스럽게 됐다.

그러나 아직도 임상시험중인 약물후보물질들이 있다. 실패의 원인은 아밀로이드 가설이 잘못됐기 때문이 아니라 이 가설을 바탕으로 시행한 임상시험 계획과 실행이 부적절 했기 때문이라 본다. 다음 편에서는 아직도 이 가설에 희망을 붙잡고 있는 이유를 연구역사 측면에서 살펴보고 개선할 점들을 논의할 예정이다. 


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