[메디게이트뉴스 배진건 칼럼니스트] 암세포의 표면에 있는 단백질인 PD-L1(programmed death-ligand 1), PD-L2가 T세포의 표면에 있는 PD-1 수용체와 결합하면, 면역 체크포인트(immune checkpoint) 반응을 유발해 T세포는 암세포를 공격하지 못한다. 면역항암제인 머크(MSD)의 키트루다(Keytruda, 성분명 펨브롤리주맙)와 BMS의 옵디보(Optivo, 성분명 니볼루맙)는 T세포의 PD-1 수용체에 달라붙어 암세포의 회피 기능을 억제하는 것이 작용기전이다. 이런 면역항암제를 모든 암 환자에게 사용하기엔 너무 고가라는 불만스러운 생각이 있다. 특히 치료제 비용을 담당하는 보험금을 지급하는 'Payer' 입장에서는 반응률이 높은 환자를 추려내 그런 환자에게만 보험을 적용하고 싶어한다.

과연 PD-L1이 면역항암제의 '예측 바이오마커(predictive biomarker)' 인가.

옵디보는 PD-L1 발현율을 보는 바이오마커 검사를 필수로 하지 않아도 된다. PD-L1 발현과 상관없이 쓸 수 있도록 미국 식품의약국(FDA)의 허가를 받았다. 반면 키트루다의 임상연구는 암환자 종양세포에서 PD-L1의 발현여부가 일종의 바이오마커 역할을 할 수 있다는 가능성을 제시했다.

같은 환자라도 PD-L1 발현이 높으면(50% 이상) 유전자의 맞춤치료처럼 키트루다의 반응률이 높은 것이다. 머크는 BMS와 같은 계열의 PD-1 억제제이지만, 전혀 다른 허가 전략을 구사해 지난해 10월 PD-L1 발현율 동반진단검사로서 면역조직화학(Immunohistochemistry, IHC) 기반 IHC 22C3와 함께 허가됐다.
 
PD-L1의 발현율이 만약 완벽한 예측인자로서의 바이오마커라면, 음성인 환자는 반응이 나타나면 안된다. 흑색종의 경우나 화학요법 후의 방광암의 경우, 그리고 1차 약제로서의 폐암의 경우에는 PD-L1이 예측 바이오마커로 잘 작용하지만, 비소세포폐암이나 1차 약제로서의 방광암, 그리고 신장암의 경우 PD-L1 발현율의 예측도가 작용하지 못하며, 심지어 음성 환자의 일부도 반응하고 완치상태로 가는 케이스가 보고됐다.

즉 면역항암제 효과를 볼 수 있는 환자가 PD-L1 발현이 적다는 이유로 치료받지 못하는 문제가 생긴다. 반대로 50%이상의 PD-L1 발현율을 보이는 환자가 치료제에 전혀 반응하지 않는 경우도 발생한다.

이렇다면 PD-L1 발현율이 좋은 예측 바이오마커라고 볼 수 있을까. 환자를 생각한다면 BMS 옵디보의 허가처럼 PD-L1의 발현과 상관없이 모든 환자에게 투여되는 것이 옳지만, 보험의 재정적인 면에서 보면 고가의 약제 투여를 반응률이 높은 환자군으로 바이오마커 발현이 제한하는 것도 필요하기는 하다.

엑소좀(exosome)은 세포에서 분비돼 체액을 떠다니는 작은 소포체(30~200㎚)로 부모세포와 대체적으로 동일한 함유 물질을 지니고 있다. 인지질 이중층으로 포장돼 있어 구조적으로 안정적이고, 혈액 내에 풍부한 양으로 존재하기 때문에 엑소좀은 가장 유망한, 혈액 내의 바이오마커로 주목을 받고 있다. 미국 펜실베니아대학의 웨이 구오(Wei Guo) 교수팀은 종양세포로부터 분비되는 엑소좀 내의 PD-L1이 면역억제에 기여하고 PD-1 억제제의 효능과 상관관계가 있다는 연구 결과를 8월 8일 발간된 '네이처(Nature)'에 발표했다.

구오 교수팀은 전이성 흑색종 세포가 표면에 PD-L1을 가지고 있는 액소좀(Exosome)을 분비하며, 이를 통해 강력한 항암효과를 지닌 CD8+ 살상 T세포를 억제하는 작용을 유도한다는 사실을 밝혔다.

인터페론 감마(Interferon-γ)로 흑색종 세포를 자극하면 배출된 엑소좀 표면에 PD-L1의 양이 증가하게 된다. 또한 엑소좀의 PD-L1 이 직접 작용해 살상 T세포의 기능을 억제한 결과, 종양의 성장을 촉진시켰다. 전이성 흑색종 환자의 혈액에서 관찰되는 엑소좀 내의 PD-L1의 수준은 인터페론 감마 양과 비례했고, PD-L1 항체의 치료 과정에서 증가했다.

PD-1 항체 투여 시, 엑소좀 내의 PD-L1 발현이 증가하는 것은 항종양 활성을 잃어버린 T 세포(Exhausted T cells) 의 증가를 의미한다. 종양이 항체 치료 환경에 적응해 엑소좀 내의 PD-L1을 분비해 종양의 생존 전략으로써 다시금 면역 시스템을 억제할 수 있음을 보여주고 있다. 즉 엑소좀 내의 PD-L1의 면역억제 효과는 PD-1/PD-L1 항체 치료제의 치료 효능을 낮출 가능성을 암시하고 있다.

PD-1 항체 치료제 치료과정의 초기단계에 혈액 속의 엑소좀 내의 PD-L1이 증가했는데 이것은 T세포 활성화에 따르는 종양의 반응을 암시하기 때문에 치료에 대한 무반응자와 반응자를 구분하는 지표로 사용될 수 있을 것으로 보인다. 또한 이번 결과는 엑소좀 내의 PD-L1이 PD-1/PD-L1 항체 치료제의 치료반응을 예상하거나 치료반응을 모니터링하는 바이오마커로 개발될 수 있는 가능성을 제시하고 있기에 임상에서 응용될 수 있을 것으로 전망된다.

엑소좀 내의 PD-L1 발현율, 혹은 단위 혈액 부피 당 PD-L1을 발현하는 엑소좀의 숫자를 바이오마커로 개발할 수 있을까. 엑소좀 내의 PD-L1과 암 세포 표면에 존재하는 PD-L1은 같은 'membrane topology'를 가지고 있어서 엑소좀 내의 PD-L1이 PD-1과 농도 의존적으로 결합한다.

생물학적으로는 PD-L1 발현율 동반진단검사 IHC 22C3와 어차피 같은 바이오마커라 더 큰 의미 부여는 어려울 수 있다. 대신 기술적으로는 암 생검(tumor biopsy)을 하지 않고 간단한 혈액 분석만으로 생검을 대체할 수 있다면, 환자 편이성 면에서 큰 장점이 될 수 있을 것이다. 또한 엑소좀 시그널이 엑소좀의 숫자만큼 증폭(amplify)돼 감광도(sensitivity) 면에서도 뛰어날 수 있다.

미국의 'BBC Research'에 따르면, 액체 생체검사 시장은 2015년 기준 세계시장 규모가 16억 달러로 추산되며, 매년 22.3% 성장해 2020년에 45억 달러에 이를 것으로 전망된다. 막대한 규모의 세계 액체 생체검사 시장에서도 특히 엑소좀 내의 PD-L1 바이오마커로를 위한 핵심 원천기술의 개발이 필요한 상황이다. 엑소좀 분리 및 진단 기술이 아직 면역항체와 동반 진단할 만큼 개발되지 못했다는 난점이 있지만 최근 엑소좀 기술에 대한 빠른 발전에 힘입어 수년 내에 해결될 것으로 보인다.

PD-L1 항체와 PD-1 항체 중 효능 면에서 어느 것이 더 우월한가. 혹 이렇게 엑소좀으로 분비되는 PD-L1을 지속적으로 저해하는 방법이 더 유리한 것인가, 아니면 다량의 엑소좀 유래 PD-L1에 의해 중화돼 더 불리한 것인가. PD-L1 항체와 PD-1 항체의 전체적인 반응율(overall response rate, ORR)은 상이한가.

암종마다 다르고 임상 디자인이 다양하고 병용투여 약제도 다양해, 대규모의 통계가 가능한 일대일 비교가 어려운 것이 현실이나 가장 많이 임상연구가 진행된 비소세포폐암의 경우, 이 두 종류의 항체가 효능이나 독성 면에서 거의 동일하다는 의견이 대부분이다. 다만 시장 잠식을 두고 전략적인 측면에서 후발 주자인 PD-L1 항체 보유 회사들은 PD-L1 항체가 경쟁사의 PD-1 항체에 대비해 더 효능이 뛰어난 특정 환자 군에서 그 기전을 설명하려 애쓰면서 차별점을 부각시키려 한다.

그러나 두 항체 치료제의 예측 바이오마커로서 PD-L1 발현율만을 사용함에 있어서 뭔가 놓치고 있는 것 같다는 생각이 든다. 그 무엇이 어디에 있나. 최근에는 부정합 치유 결핍(mismatch repair deficiency)이나 종양변이부담(tumor mutation burden, TMB)이 가장 강력한 후보로 거론되고 있다. 즉 PD-L1 발현율이 제로인 환자가 만약 TMB 수준이 높다면 PD-1/PD-L1 항체치료제에 반응할 가능성이 높아진다.

PD-1/PD-L1 항체의 ORR이 20% 미만에 이르고 있다. 이러한 PD-1/PD-L1 항체를 이용한 치료적 효능의 한계성을 적절히 설명하는 현상은 종양 미세환경에서 형성된 면역억제 기작들로 제시돼왔다. 즉 이러한 면역 억제 기작들을 이해하고 그 방안을 면역항암분야(I-O) 병용치료로 제시하는 것은 PD-1 차단항체 이후의 새로운 항암제 개발을 위한 근간을 형성하는데 중요할 것으로 보인다.

이를 최근 예측 바이오마커인 TMB 관점에서 해석해 본다면, TMB가 낮아서 기존의 PD-1/PD-L1 치료제에 반응하지 않은, 면역학적으로 '차가운 종양(cold tumor)'를 어떻게 '뜨거운 종양(hot tumor)'으로 변화시키는가에 해답이 있을 것이다. 


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