[메디게이트뉴스 박도영 기자] 미국 식품의약국(FDA)은 지난해 혈액암 유전자 치료제로 CAR-T 치료제인 노바티스의 킴리아와 길리어드의 예스카타를 승인한데 이어 특정 유전자 변이로 발생한 질환을 타깃으로 한 첫 유전자 치료제로 유전성 망막질환 치료제인 스파크 테리퓨틱스의 럭스터나를 허가했다.

FDA 스콧 고틀립(Scott Gottlieb) 국장은 유전자 치료제 관련 성명서를 발표해 "유전자 치료제는 향후 몇 년 안에 파괴적이고 다루기 힘든 많은 질환을 치료, 치유할 수 있는 주류가 될 것이고, FDA는 이러한 과학적 개방을 활용하기 위한 올바른 정책 프레임워크를 구축하는 데 초점을 맞추고 있다"고 밝혔다. [관련기사="몇년안에 유전자치료가 난치질환 치료의 주류될 것"]

미국 식품의약국(FDA) 생물학적제제평가연구센터(CBER) 조직첨단치료제국(OTAT) 윌슨 브라이언(Wilson W. Bryan) 박사는 올해 한국에서 열린 글로벌 바이오 컨퍼런스 기조강연에서 "과학이 진화하면서 이제 우리는 특히 유전자치료 영역에서 어떻게 약물을 개발할 것인지 시각을 바꿀 필요가 있다"고 밝혔다. [관련기사=美FDA 브라이언 박사 "유전자 치료제 개발, 홈런을 노려라"]

브라이언 박사는 "유전자 치료제 분야에서 전통적인 임상 과정을 모두 거치는 것은 너무 느리고 반드시 필요하지 않을 수 있다. 첫 임상시험을 설계할 때 이 한 번으로 안전성과 유효성 근거를 수집해 바로 시판까지 할 수 있도록 하는 방법을 고려해야 한다"고 말했다.

올해 FDA는 유전자 치료제 관련 지침 6개를 발표하고, 유전자치료 임상시험 검토 프로세스에도 변화를 예고했다. 본격적으로 유전자치료 시대의 도래가 예고되고 있는 가운데, 유전자치료 연구와 개발에서 가장 앞서있는 미국은 어떻게 규제하고 있는지 올해 변화를 중심으로 살펴봤다.


상업화에 근접한 유전자치료제 추가…크리스퍼 기술 인체적용 첫 임상시험도 승인

FDA는 5월 유전자 치료제 개발회사인 크리스탈 바이오텍(Krystal Biotech)의 이영양성 수포성표피박리증(dystrophic epidermolysis bullosa, DEB) 치료 후보물질 KB103을 신속심사지정(Fast TrackDesignation) 대상으로 승인했다. 

DEB는 제7형 콜라겐 또는 COL7을 코딩하는 유전자 돌연변이에 의해 발생하는 질환이다. DEB 환자의 피부는 매우 약해서 약간의 마찰로도 물집이 생기거나 피부가 손상될 수 있지만 아직 승인된 치료법이 없다.

KB103은 단순포진 바이러스(HSV-1) 기반 유전자 치료제로, DEB 환자에게 인간의 콜라겐 단백질을 전달하도록 설계됐다. 2017년 전임상 단계에서 FDA로부터 희귀의약품지정(Orphan Drug Designation)을 받았고, 미국 스탠포드대학교(Stanford University)에서 단일기관 오픈라벨 위약대조 1·2상 연구를 진행하고 있다.

노바티스의 척수성 근위축증(spinal muscular atrophy, SMA) 치료 후보물질 졸겐스마(Zolgensma, 프로젝트명 AVXS-101)는 상업화에 근접했다. 

SMA는 SMN1 유전자 결함 또는 결손에 의해 발생한다. SMN1 유전자가 없으면 SMA 1형 유아는 호흡과 삼킴, 말하기, 걷기와 같은 근육 기능을 담당하는 운동 뉴런이 빠르게 상실된다. 치료를 받지 않으면 근육이 점차 약해서 대부분 마비나 사망으로 이어진다.

졸겐스마는 단일 1회 투여로 SMN1 유전자 결함 또는 결손을 SMN 단백질의 기능 복제로 대체해 운동 신경 기능 및 생존율을 개선한다.

START 임상시험에서 졸겐스마를 투여받은 환자 15명 모두 24개월까지 계속 생존해 있었고, 기계환기(permanent ventilation)가 필요하지 않았다. 치료를 받지 않은 SMA 제1형 환자의 90%는 24개월까지 사망하거나 기계환기가 필요한 것으로 알려져 있다.

START 임상의 장기 추적 관찰 연구에 자발적으로 참여한 환자들은 발달 운동 마일스톤을 유지했고, 일부는 추가적인 마일스톤을 달성했다. 여기에는 투여받은지 4년된 환자도 포함됐다. 가장 흔하게 관찰된 부작용은 간 효소 증가였다. 

FDA는 12월 졸겐스마에 대한 바이오의약품 품목허가신청(Biologics License Application, BLA) 심사를 시작했고, 혁신치료제(Breakthrough Therapy) 지정과 우선심사(Priority Review)권을 획득해 2019년 5월이면 승인여부를 결정할 것으로 예상된다.

3세대 유전자가위인 크리스퍼(CRISPR) 기술을 인체에 적용하는 첫 임상시험도 미국에서 시행될 예정이다. 11월 30일(현지시간) FDA는 유전자 편집 기업인 에디타스 메디슨(Editas Medicine)의 EDIT-101에 대한 1·2상 임상시험계획(IND) 신청을 승인했다.

EDIT-101은 희귀안질환인 레베르 선천성 흑암시 10형(Leber Congenital Amaurosis type 10, LCA10) 치료제로, 원인 유전자인 CEP290 돌연변이를 교정한다. 망막하 주사를 통해 유전자 편집 기기(gene editing machinery)를 직접 광수용체 세포에 직접 전달한다.

에디타스는 10~20명 환자를 대상으로 EDIT-101의 안전성과 내약성, 효능을 평가할 계획이다.


유전자 치료제 개발 위한 6가지 과학적 지침 발표

FDA는 유전자치료가 기존에 불가능했던 방식으로 질병을 근본적으로 치료할 수 있는 기회를 만들어준다는 점에서 더 효율적으로 개발하고 평가할 수 있는 방법을 모색하고 있다.

그 노력의 하나로 7월 유전자 치료제 개발에 대한 지침 6개를 발표했다. 3개는 혈우병과 망막장애, 희귀질환 등 질병에 초점을 맞춘 유전자 치료제 개발에 대한 새로운 내용이고, 나머지는 제조에 관한 기존 지침을 업데이트한 것이다. [관련기사=美FDA, 유전자 치료제 관련 지침초안 6개 발표]

지침에서는 임상시험 설계에 대한 FDA의 견해와 전임상 단계에서 고려해야 할 사항, 유전자 치료제 승인을 가속화하기 위해 제약회사들이 사용할 수 있는 대체 평가변수(endpoints)에 대한 권고 등을 제시하고 있다.

고틀립 국장은 "전통적인 약물 검토와 달리 유전자 치료제에서는 제조와 품질, 반응 지속성에 대해 어려운 질문이 있을 수 있는데, 출시 전 임상시험 규모로는 완전히 답할 수 없는 경우가 있다"며 "이러한 제품 중 일부는 승인 당시 이러한 질문에 대해 어느정도 불확실성을 받아들여야 할 수도 있다. 시판후 임상시험과 같이 신뢰할 수 있는 효과적인 시판후 추적 툴을 통해 이 분야를 발전시키고 안전하고 혁신적인 치료법을 육성하는데 중요한 열쇠가 될 것이다"고 말했다.

이어 그는 "일부 질문에 불확실성이 있는 경우에도 우리는 환자 안전을 확신하고 이러한 제품의 잠재적 위험 및 입증된 혜택을 적절하게 특성화해야한다"며 "유전자치료와 같은 새로운 기술을 둘러싼 추가적인 질문때문에 처음에는 치명적인 질병을 포함해 유용한 치료법이 없는 파괴적인 질병을 목표로 하고 있다"고 덧붙였다.

고틀립 국장은 "근거 기반 프레임워크를 개발하면서 새로운 플랫폼으로 인해 발생하는 고유한 문제에 맞게 접근할 수 있도록 이러한 제품의 특성에 어떻게 접근할지 현대화하는 것이 필요하다"며 "오늘날 우리는 유전자 요법의 규제를 위한 현대식 구조를 만드는 만드는 방향으로 나아가고 있고, 프레임워크의 기초가 되는 6가지 과학적 지침 문서를 발행하면서 신제품이 안전성과 효능 측면에서 FDA의 표준을 충족하는지 확인할 것이다"고 밝혔다.


유전자치료 임상시험 리뷰 프로세스 단일화로 다른 의약품과 동일하게 규제

미국 정부는 8월 유전자치료 임상시험 리뷰 프로세스를 단일화해, 국립보건원(NIH)과 FDA의 중복 규제를 막고 FDA가 다른 치료제와 마찬가지로 유전자 치료제를 다루겠다는 계획을 발표했다. [관련기사=美정부 유전자치료제 규제에서 NIH 역할 축소한다]

기존에는 유전자 치료제에 대한 임상시험을 신청하면 NIH 감독 패널인 재조합 DNA 자문위원회(RAC) 리뷰를 거쳐야 했다. 하지만 변경고시한 가이드라인에 따르면 RAC는 광범위한 자문 역할만 수행하고, 임상시험 리뷰는 FDA에서만 진행하도록 하고 있다.

NIH 프랜시스 콜린스(Francis Collins) 원장과 FDA 스콧 고틀립(Scott Gottlieb) 국장은 뉴잉글랜드저널오브메디슨(NEJM)에 기고한 글에서 "NIH와 FDA 시니어 리더 입장에서 봤을때 유전자 치료제의 위험성이 완전히 독특하고 예측할 수 없다 또는 이 영역에서 안전성을 보장할 특별한 감독이 요구된다는 주장을 뒷받침하는 근거가 더이상 없다"고 그 배경을 밝혔다.

이어 "유전자 치료 프로토콜을 평가하고 안전성을 검토할 때 NIH와 RAC의 역할을 추가로 제한함으로써 중복 부담을 줄이려 한다"면서 "RAC을 설립될 당시로 되돌릴 수 있는 기회다. 이 프로젝트의 원래 목표는 NIH 감독관에게 새로운 생명공학 관련 과학적, 안전, 윤리적 문제에 대해 자문하는 것이었다. 재조합 DNA 영역을 넘어 새로운 생명공학 기술이 계속 나오면서 RAC 역할은 진화돼야 한다"고 덧붙였다.

NIH는 RAC을 유전자 편집, 합성 생물학, 신경기술과 같이 최근 만들어진 생명공학 분야의 자문회의로 활용할 계획이다.

생명공학정책연구센터가 발간한 '유전자치료의 현주소와 미국의 규제 현황'에서는 이러한 조치에 대해 "아직 100% 속단하기는 이르지만, 유전자치료제도 이제는 다른 의약품들과 크게 다르지 않게 FDA에서 운영하는 안전성 및 유효성 검토 프로세스만으로 품목허가가 가능한 표준의약품으로서의 신뢰를 확보한 것이라고 할 수 있다"고 설명했다.