한국릴리는 국내 최초 RET(REarranged during Transfection) 표적 치료제 레테브모(성분명 셀퍼카티닙)가 식품의약품안전처 허가를 획득했다고 11일 밝혔다.

레테브모는 ▲전이성 RET 융합-양성 비소세포폐암 성인 환자 ▲전신요법을 요하는 진행성 또는 전이성 RET-변이 갑상선 수질암이 있는 성인 및 만 12세 이상 소아 환자 ▲방사선 요오드에 불응하고, 이전 소라페닙 및/또는 렌바티닙의 치료 경험이 있으며 전신요법을 요하는 진행성 또는 전이성 RET 융합-양성 갑상선암 성인 환자를 위한 치료제로 승인됐다.

레테브모는 융합 및 점 돌연변이를 포함한 RET 유전자 변이를 표적하는 RET 억제제다. 레테브모의 권장 용량은 체중에 따라 120mg(50kg 미만) 또는 160mg(50kg 이상)으로 하루 2회 경구 투여한다. 

레테브모는 국내에서 최초로 허가를 획득한 RET 표적 치료제(First in class)로, 이번 허가는 식품의약품안전처의 신속심사 제도를 통해 진행됐다. 레테브모는 2020년 미국에서도 신속 심사(Accelerated Approval), 우선 심사(Priority Review), 혁신의약품 및 희귀의약품 지정(Breakthrough Therapy & Orphan Drug Designation)을 적용받아 RET 유전자 변이 암 환자를 위한 최초의 치료 옵션으로 승인받았다.

이번 허가는 RET 변이가 있는 진행성 혹은 전이성 고형암 환자 702명을 대상으로 진행된 LIBRETTO-001 임상연구를 기반으로 이뤄졌다. LIBRETTO-001 임상에는 이전에 치료를 받은 경험이 있거나 없는 RET 융합-양성 비소세포폐암 환자, RET-변이 갑상선 수질암 환자, RET 융합-양성 갑상선암 환자가 참여했다. 주요 평가변수는 독립적 검토위원회에서 평가한 객관적 반응률(Objective Response Rate, ORR)과 반응지속기간(Duration of Response, DoR) 등이다.

이전에 백금 기반 항암화학요법 치료 경험이 없는 RET 융합-양성 비소세포폐암 환자군에서 레테브모의 객관적 반응률은 85%(95% CI, 70-94)였다. 추적 기간(중앙값 7.4개월) 동안 79%에서 지속적인 반응을 보여 반응지속기간은 중앙값에 도달하지 않았다. 백금 기반 항암화학요법 치료 경험이 있는 환자군에서는 객관적 반응률은 64%(95% CI, 54-73), 반응지속기간 중앙값은 17.5개월(95% CI, 12.0-NE)로 확인됐다.

전이성 RET 융합-양성 비소세포폐암 환자는 평생에 걸쳐 최대 50%까지 뇌 전이를 경험하는 것으로 알려져 있다. 이에 LIBRETTO-001 임상에서는 비소세포폐암 2차 평가변수로 중추신경계(Central Nervous System, CNS) 전이 환자의 객관적 반응률을 별도로 평가했다. 그 결과 백금 기반 항암화학요법 치료 경험이 있고 뇌전이 부위의 측정이 가능한 RET 융합-양성 비소세포폐암 환자 11명 중 10명에서 중추신경계 객관적 반응이 확인됐다.

레테브모는 갑상선암 환자군에서도 효과를 확인했다. 이전에 반데타닙 및/또는 카보잔티닙 치료 경험이 없는 RET-변이 갑상선 수질암 환자군에서 레테브모의 객관적 반응률은 73%(95% CI, 62-82), 완전 반응(Complete Response, CR) 비율은 11%였으며, 반응지속기간의 중앙값은 22.0개월(95% CI, NE-NE)이었다. 반데타닙 및/또는 카보잔티닙 치료 경험이 있는 환자군에서는 객관적 반응률은 69%(95% CI, 55-81)였고, 추적 기간 동안 84%의 환자가 지속적인 반응을 보여 반응지속기간은 중앙값에 도달하지 않았다.

마지막으로 이전에 소라페닙 및/또는 렌바티닙 치료 경험이 있는 RET 융합-양성 갑상선암 환자군에서 레테브모의 객관적 반응률은 79%(95% CI, 54-94), 반응지속기간의 중앙값은 18.4개월(95% CI, 7.6-NE)이었다. RET 융합-양성 갑상선암의 주요 2차 평가변수 중 하나인 무진행생존기간의 중앙값은 20.1개월(95% CI, 9.4-NE)로 확인됐다.

레테브모의 일반적인 이상반응은 아스파르테이트 아미노전이효소(aspartate aminotransferase, AST)와 알라닌 아미노전이효소(alanine aminotransferase, ALT) 증가, 포도당  증가, 백혈구 감소, 혈액 내 알부민 감소, 혈액 내 칼슘 감소, 입 건조, 설사, 크레아티닌 증가, 고혈압 등이었다.

연세암병원 폐암센터 조병철 교수는 "그 동안 RET 유전자 돌연변이 암 환자들을 위한 항암 치료 옵션이 없어 일반 암 환자들과 동일하게 항암화학요법을 진행할 수 밖에 없었다. 레테브모의 승인은 기존 항암화학요법에 대한 치료 효과가 상대적으로 낮으면서 항암 독성으로 어려움이 있던 환자들에게 효과적인 치료 대안이 생기게 되었다는 점에서 큰 의미가 있다"며, "특히 RET 융합-양성 비소세포폐암 환자 2명 중 1명이 경험하며, 치료가 더욱 까다로운 뇌전이 환자의 치료에도 효과를 확인했다는 점에서 더욱 기대가 되며, 레테브모는 전이성 RET 융합-양성 비소세포폐암 치료의 새로운 이정표가 될 것으로 예상된다"고 말했다.

한국릴리 알베르토 리바 대표는 "정밀의료의 발전으로 바이오마커 검사를 통한 특정 유전체 기반의 맞춤형 항암 치료 기회가 점점 더 확대되고 있으며, 최초의 RET 표적 치료제 레테브모는 이러한 항암 치료의 발전을 보여주는 대표적인 혁신 신약이다"며, "이번 허가를 통해 국내 암 환자들에게도 레테브모를 신속하게 제공할 수 있게 돼 기쁘게 생각하며, 한국릴리는 앞으로도 레테브모의 가치를 국내 임상 현장에 적극적으로 알리고 접근성 향상을 위해 노력함으로써 더 많은 암 환자들이 보다 나은 삶을 영위할 수 있도록 돕겠다"고 밝혔다.

한편, 레테브모는 종양 검체 또는 혈장에서 RET 유전자 융합(비소세포폐암, 갑상선암) 또는 특이적 RET 유전자 변이(갑상선 수질암)이 확인된 진행성 또는 전이성 암 환자에게 처방돼야 한다. 차세대 염기서열 분석(Next Generation Sequencing, NGS)은 RET 융합과 점 돌연변이를 한 번에 발견할 수 있는 적합한 바이오마커 테스트로 꼽힌다. 레테브모의 임상연구인 LIBRETTO-001에서도 대상 환자 식별을 위해 NGS 검사를 활용했다.