[메디게이트뉴스 윤영식 기자]

그리스 신화의 거인 이야기

그리스 신화에 나오는 프로크루스테스라는 거인은 그리스 아티카에 사는 강도로 아테네 교외의 언덕에 집을 짓고 살면서 강도질을 했다고 전해진다. 프로크루스테스의 집에는 철로 만든 침대가 있었는데, 지나가는 행인을 붙잡아 자신의 침대에 눕히고는 행인의 키가 침대보다 크면 그만큼 잘라내고 행인의 키가 침대보다 작으면 억지로 침대 길이에 맞추어 늘여서 죽였다고 전해진다. 그의 침대에는 침대의 길이를 조절하는 보이지 않는 장치가 있어 어느 누구도 침대에 키가 딱 들어맞는 사람은 없었다고 한다.
 

 
필자 역시 의사 생활 초창기에 진료실에서 같은 경험을 했다. 골다공증 약제인 포사맥스를 처방하는데 어떤 사람은 일년이나 복용을 했는데도 골밀도가 전혀 높아지지 않았고, 어떤 사람은 약을 복용하자마자 감기 몸살 같은 심한 통증 증상(flu-like syndrome)을 호소하며 응급실로 와서 주사를 맞기도 했다. 포사맥스와 같은 비스포스네이트 약제는 평균 5% 내외에서 골밀도를 올린다고 하는데, '왜 누구는 1%, 다른 누구는 10%의 차이가 날까?' 그리고 '왜 누구에겐 약물 부작용이 심한 걸까?'라는 의문이 들곤 했다. 이런 질문은 임상을 하는 한 계속 된다. 왜 어떤 사람은 태어날 때부터 장애를 겪고 태어나는가? 왜 같은 B형 간염 보균자인데 누구는 암이 되고, 누구는 건강한 보균자로 남는가? 왜 누구는 스트레스를 받으면 식사를 못하고 누구는 더 먹게 되는가? 왜 누구에겐 홍삼이 잘 듣는데, 누구에겐 오히려 부작용만 생길까? 이런 개인의 차이(Individuality)가 치료 현장에서는 근거에 의한 표준 치료(Evidence based Medicine)에 익숙한 젊은 의사들을 당황하게 만든다. 훗날 더 경험이 쌓여 바로 이 개인의 차이를 파악하고 그 차이에 따라 다른 처방을 낼 수 있어야 명의가 되는 것이다. 한의학에서는 이미 사람들에게는 고유 체질이 있음을 관찰하고, 체질에 따라 약한 장기가 있고 음식의 반응이 다르다는 것을 발견해 체질의학을 완성했다.

현대의학에서 이런 체질의학과도 같은 개념을 확산시킨 것이 바로 유전체의학(Genomics)의 발전이다. 2003년 인간 게놈 프로젝트의 완성을 통해 인간은 99.7% 유전체가 동일하지만 나머지 0.3%, 즉 대략 1천만 개의 위치에서 사람마다 다른 염기의 변이가 있으며 이 변이가 개인의 특성을 결정하는 것을 알게 된 것이다. 게놈 학문의 발전은 개인간 질병의 차이뿐만 아니라 습관, 성격, 취향 등의 차이도 설명하게 됐고 약물과 음식에 대한 반응의 차이도 설명할 수 있게 됐다. 유전체에 따른 개인의 차이를 임상에 적용하는 것이 개인맞춤의학(Personalized Medicine)이라 하고, 마치 기성복이 아닌 내 몸 사이즈에 맞춰 재단하는 맞춤 양복과 같아 맞춤재단의학(Tailored Medicine)이라 부르기도 한다. 유전체의 변이에 따른 개인 특성의 대표적인 예는 다음과 같다.

 
당신이 술을 못 마시는 이유

필자는 술을 참 못 마신다. 맥주 한 잔도 마시기 힘들어하고, 소주를 마시면 그날 다 토해내야 한다. 나같이 술을 마시면 얼굴이 빨개지고 힘들어하는 사람이 주변에 꽤 있다. 이렇게 술을 마시기 힘든 것은 알코올이 분해되는 과정에서 에탄올이 ADH(Alcohol dehydrogenases) 및 ALDH(Aldehyde dehydrogenases) 두 단계를 거쳐 대사가 되는데, 이 중 ALDH 유전자의 변이가 있으면 아세트알데하이드가 체내에 오래 머물면서 안면 홍조를 일으키고 구토를 유발하기 때문이다.

아시아 홍조(Asian Flushing)라고도 불리는 이 유전자 돌연변이는 서양사람에겐 거의 없고 아시아인에게서 유독 변이가 많다(30% 가량 된다). 실제 환자들에게 처방해보면 약 3분의 1에서 이 유전자 변이가 나타나는데, 물어보면 필자처럼 술을 못 먹거나 얼굴이 바로 빨개지는 홍조 현상을 호소하곤 한다. 그러나 한국적 회식 자리는 아무리 술을 못 먹는다고 손사래를 쳐도 먹다 보면 술이 세진다고 막무가내로 술을 먹이는 문화이다. 그런데 문제는 술 먹고 토하는 데만 있지 않다. 이 유전자의 변이가 있는데도 계속 술을 마시게 되면 식도암 및 두경부암이 상당히 증가하고, 술 관련 질환이 늘며, 심장병까지 걸릴 수 있다(알코올 리서치, 2012). 예전 환자 중에 유전체 검사를 시행한 후 알코올분해 효소의 변이가 있어서 술을 가능한 한 마시지 않는 게 좋다고 말씀드렸다. 회사 사장이던 그분은 술을 계속 마실 수밖에 없었다며 이미 몇 년 전에 식도암에 걸린 적이 있다고 했다. 태어난 그대로, 유전자에 순응하고 살아야 하는데 그것을 거스른 결과라 생각한다.
 

커피를 마시는 사람들 중엔 커피를 물처럼 마시는 사람이 있는 반면, 어떤 사람은 오후에 커피를 마시면 한 숨도 못 자기에 가능한 커피를 피하려 애쓴다. 똑같은 커피 용량인데 왜 사람마다 다를까? 이 경우는 커피를 대사하는 CYP1A2 유전자의 변이가 영향을 준다. 간에서 1차(phase 1) 대사를 담당하는 CYP1A2의 변이가 있는 경우 커피의 대사가 느려지고 커피의 체내 농도가 높아져 카페인 효과가 더욱 커지게 된다. 한 연구에서는, CYP1A2에 변이가 있는 경우 카페인 효과가 커져서 교감신경을 자극해 혈압이 올라가고 심근경색이 더 발생한다고 보고했다(JAMA 2006).

한편, 커피는 유방암을 억제하는 효과가 있는데 CYP1A2에 변이가 있는 경우 유방암의 발생 빈도가 줄었음을 보고한 연구도 있다(암 역학 바이오마커, 2007). 앞서 술의 예처럼 커피를 마시는 것도 사람마다 다르고 단순히 기호를 떠나 질병과도 연관되는 것이 흥미롭다.
 
음식과 영양소의 개인차도 이 유전자의 변이에 기인한다. 물론 대사와 효소의 과정은 매우 복잡해 한 효소에 변이가 있어도 다른 길로 우회하면 되도록 우리 몸은 건강하게 만들어져 있다. 그러나 효소 중에는 비가역적이며 결정적 역할을 하는 효소들도 있다. 대표적인 것이 MTFHR과 FADS 효소이다. MTHFR은 엽산의 대사와 관련된 효소로서 엽산을 분해해서 DNA의 구조가 되는 염기를 만들고, 후생유전학에서 중요한 메틸화를 결정한다. 이 효소 단백질에 유전적 변이가 있는 경우 호모시스테인이 증가되고 심혈관 질환 및 암, 치매, 신생아 기형 등이 증가한다. 677번째 아미노산의 변이가 있는 경우가 한국인에서는 약 20% 정도인데, 이 경우는 엽산, 비타민 B6, B12 등의 영양소가 필수적이다.

FADS 유전자는 지방산의 대사와 관련된 유전자로 오메가 3가 대사되는 과정에서 결정적(late-limiting)인 효소이다. 이 유전자에 변이가 있는 경우 중성지방이 증가하고 심근경색과 뇌졸중이 증가한다(Int J Clin Exp Pathol, 2015). 한국인의 경우에 이 유전자의 변이가 약 15% 정도인데, 이 경우는 오메가 3의 섭취가 필수적이다.
 
개인 유전자의 변이에 따른 활용에서 대표적인 것이 약물 유전체이다. 대부분의 약은 간에서 대사가 되고 신장 등으로 배출되는데, 약을 대사하는데 있어서 핵심적인 역할은 'Cytochrome P 450'라는 효소에서 담당한다. 우리가 복용하는 약물이 어떤 사람에겐 잘 듣지만 어떤 사람에게는 별로 효과가 없고, 또 어떤 사람에게는 유달리 부작용만 심한 경우가 있는다. 이러한 현상들, 특히 약물 부작용은 이 효소의 변이와 관련이 있다.

예를 들면, '와파린'이라는 항응고제는 뇌졸중에 흔히 사용하는 약제로 피의 응고를 막기 위해 사용하지만, 어떤 사람에게는 민감하게 작용해 출혈을 일으켜 사망에 이르게도 한다. 따라서 이 약은 사용할 때 초회 투여 후 혈중 와파린의 농도를 재면서 용량을 결정할 정도로 매우 민감한 약제인데, 약물 농도를 결정하는 개인의 차이는 VKORC1, CYP2C9 라는 효소의 유전적 변이에 의해 결정된다. 이 두 유전형의 조합에 따라 약물의 체내 농도는 사람마다 다를 수 있는데 10배까지 차이가 날 수도 있다. 미국 FDA에서는 유전자 검사를 통해 와파린 용량을 아래와 같이 조절하라고 권고하고 있다.
 

환자 중에 한 분이 유전자 검사 후 상담을 하던 중에 몇 년 전 위출혈로 수술을 했던 경험을 얘기했다. 그분은 당시 '클로피도겔(Clopidgel)'이라는 항혈소판제를 복용하고 있었다고 한다. 심근경색 환자에게 흔히 투여하는 이 약제가 왜 유독 자신에게 위출혈을 일으켰는지 모르기에 답답했던 것이다. 유전체 분석 결과 이 분의 유전자 중 CYP19C라는 유전자에 심한 변이가 있는데, 이 유전자는 클로피도겔 약물을 대사하는 유전자인데 이 환자의 경우 이 약제가 매우 느리게 대사되는 타입이었던 것이다. 즉, 이 분은 다른 사람보다 이 약제의 약물 농도가 체내에서 3~4배나 높게 유지돼 출혈 위험이 있었던 것이며, 이 효소로 대사가 되는 다른 약제를 함께 복용했을 때 이 농도가 더 올라갈 수 있었던 것이다. 다행히 이 분의 경우에는 이 효소가 아닌, 변형이 없는 다른 효소로 대사할 수 있는 약제(디스그렌)를 추천할 수 있었다.
 
이러한 개인의 신체 특성, 질병 민감도를 연구하고 발표한 예는 무수히 많다. 자신의 유전적 변이를 알고 싶어 하고, 이에 따른 처방을 받고 싶어 하는 것이 의료 소비자의 본능이다. 이러한 덕분에 산업계가 이런 요구에 민감하게 반응하며 제일 먼저 발벗고 나섰다. 대표적인 서비스 제공 회사들은 다음과 같다.

 
DTC의 선두주자 23앤드미(23andMe)

의사를 거치지 않고 소비자에게 직접 유전체 분석 서비스를 한다는 의미를 갖는 'DTC(Direct to Customer)'의 대표 주자는 '23앤드미'(23andMe)이다. 구글의 창업자 세르게이 브린의 전 부인인 앤 워짓스키가 공동 창업한 23앤드미는 2007년 5월 구글 벤처스의 막대한 투자(360만 달러)를 받으며 개인유전자 분석서비스 업계를 선도하는 기업으로 성장했다. 그 해 타임지로부터 올해의 베스트 이노베이션으로 선정되며 화려하게 데뷔하는데 성공한다. 창업 초기 천 달러($1,000) 가까이 하던 유전자 검사 비용을 2013년에는 99달러($99)까지 파격적으로 낮추고, 타액을 이용해 유방암을 비롯한 질병과 신체특성에서부터 족보에 이르기까지 250여 종에 달하는 분석을 제공했다. 그 결과 2013년에 벌써 50만 명의 사용자가 개인 유전체 검사를 받았다.

승승장구하던 23앤드미는 2013년 결국 암초를 만난다. 미국의 FDA에서 23앤드미에게 판매중지 명령을 한 것이다. FDA는 질병 위험도 및 약물 민감도 분석의 정확도와 오남용 가능성에 대해 의문을 제기하며 판매중지 명령을 했다. FDA는 14번의 대면회의 및 원격회의, 수백 번에 걸친 이메일 교환, 수십 번의 서면자료 교환에도 불구하고 '판매 중인 DNA 검사키트에 대한 의학적 검증자료를 하나도 제출하지 않았다'며 강하게 질타한 것이다. 이후 23앤드미는 FDA의 지적사항을 대부분 인정하며, 향후 FDA와 함께 DNA 검사키트의 문제점을 해결하는데 총력을 기울이겠다고 발표하고, 개인 조상 찾기나 웰니스(Wellness) 등 비의료적인 검사만 실시하게 됐다. 그리고 존슨앤드존슨, 화이자 등의 대형 제약사와 미국 국립보건원(NIH) 등과의 공동 연구를 통해 꾸준히 질병 예측 서비스에 대한 업그레이드를 준비해왔다.

23앤드미는 FDA의 판매중지 명령 이후 처음으로 2015년에 블룸 증후군(Bloom Syndrome)의 유전적 질병에 대한 위험도 예측검사 승인을 받았다. 이후 낭성섬유증, 겸상적혈구빈혈, 유전적 난청, 지중해성빈혈 등 36개 유전질환과 관련해 개인 유전자 분석 결과를 제공하는 PGS를 미국에서 199달러에 다시 판매하기 시작했다. 2017년 6월에는 알쯔하이머 치매, 파킨슨병 등의 비교적 흔한 질환 및 셀리악병 등 8개의 유전질환에 대해 추가적인 서비스 승인을 얻었다. 특히 APOE 유전자를 통한 치매 질환 예측 서비스는 지금까지의 희귀성 질환이 아닌 분야에서 서비스가 재개됐다는 데에 큰 의미가 있다. 23앤드미는 갖은 악조건 속에서도 2017년 현재 누적 서비스 이용자가 200만 명에 달하고, 기업가치는 1조 달러나 되는 등 놀라운 성장을 거듭하고 있다.
 

의사 처방을 통한 서비스, 패스웨이 지노믹스(Pathway Genomics)

샌디에고에 본사를 둔 패스웨이 지노믹스(pathway genomics)는 2008년에 세워졌으며, DTC 중심의 23앤드미와 달리 의사 처방 중심의 서비스를 진행하고 있다. 5만여 개의 유전자 마커를 중심으로 서비스를 시행하며, 이 중 심혈관 질환, 암 질환 등에 대한 예측 서비스, 통증 및 정신과 약물 등 2천여 개의 약물 유전체 서비스 등을 공급하고 있다. 또 '파노라마'라는 모바일 앱을 통해 유전자 서비스를 쉽게 이해할 수 있도록 하고 있다. 특히 유전자 변이에 따른 개인 맞춤 식단, 운동, 비타민 등을 권고하며 비만, 식탐 유전자 등을 분석하고 대사증후군을 예측하는 서비스인 '패스 핏'(pathway fit)을 통해 맞춤형 라이프 스타일 개선을 선도하고 있다.