[메디게이트뉴스 이지원 기자] 3차 이상 치료 등 후기 치료 중심으로 쓰이던 CAR-T 치료가 전 세계적으로 앞단 치료 단계로 이동하고 있다. 하지만 국내 치료현장은 급여와 심사체계 한계로 이 흐름을 따라가지 못하고 있다는 지적이 나온다.

림카토 임상 연구를 총괄한 삼성서울병원 혈액종양내과 김원석 교수는 최근 메디게이트뉴스와의 인터뷰에서 이같이 밝혔다.

CAR-T 치료제는 환자 본인의 T세포를 채취해 암세포를 인식하도록 유전자를 넣은 뒤 다시 주입하는 개인 맞춤형 세포치료제다. 1회 투여로 장기반응을 기대할 수 있지만 환자 세포 채취와 제조, 품질검사, 투여 후 독성 관리가 필요해 치료 가능 기관과 제조 기간, 급여 기준이 환자 접근성에 영향을 미친다.

림카토는 4월 29일 식품의약품안전처로부터 두 가지 이상의 전신치료 후 재발하거나 반응하지 않는 DLBCL 및 원발성 종격동 거대 B세포 림프종(PMBCL) 성인 환자 치료제로 허가됐다. 임상 1/2상 결과는 혈액학 분야 국제학술지 Blood에 게재됐으며, 7월 8일 건강보험심사평가원 암질환심의위원회에서 급여기준이 설정되며 건강보험 등재 첫 관문을 넘었다.

림카토, 허가·암질심 통과 이어 Blood 게재까지…"국산 1호 넘어 차세대 CAR-T"

이날 김 교수는 림카토를 단순한 '국산 1호 CAR-T 치료제'가 아닌 '차세대 CAR-T 치료제'로 평가했다.

림카토는 CD19를 표적으로 하는 CAR-T 치료제로, shRNA를 이용해 PD-1과 TIGIT 발현을 동시에 억제하도록 설계됐다. PD-1과 TIGIT은 T세포 기능 저하와 관련된 면역관문 수용체다. 이들 수용체 발현이 높아지면 T세포가 암세포를 인식하더라도 기능이 억제되거나 탈진해 항암 활성이 떨어질 수 있다.

김 교수는 림카토가 Blood에 게재된 배경에 대해 "기존 상용화 CAR-T와 달리 두 개의 shRNA를 넣어 TIGIT과 PD-1을 넉다운(knockdown)하도록 설계했다. 바이오마커 분석에서도 TIGIT이나 PD-1이 넉다운되는 환자에서 장기반응이 관찰돼 우리가 갖고 있던 가설대로 작동한다는 점을 본 것"이라며 "이런 점에서 기존 CAR-T 제품과 다른 next-generation CAR-T 중 하나"라고 말했다.

논문에 따르면 림카토의 객관적반응률(ORR)은 75.3%, 완전관해율(CR)은 67.1%였다. 무진행생존기간(PFS) 중앙값은 6.04개월이었고, 전체생존기간(OS) 중앙값은 분석 시점까지 도달하지 않았다.

연구진은 6개월 이상 완전관해를 유지한 환자를 장기반응군(LR group)으로 분류해 분석했다. 이 그룹에서는 PD-1·TIGIT 발현이 낮고 CAR-T 세포가 memory-like phenotype을 보인 것으로 보고됐다.

김 교수는 특히 6개월 이상 완전관해가 유지된 결과에 주목했다. CAR-T 투여 전 림프구 제거 항암요법과 가교치료(bridging therapy)가 시행되기 때문에 초기 반응에는 다른 치료 효과가 섞일 수 있지만, 6개월째 유지되는 반응은 CAR-T 자체 효과를 판단하는 데 더 의미가 있다는 설명이다.

그는 "6개월까지 완전관해가 유지되면 이후에도 유지되는 경향이 있다"며 "6개월째가 CAR-T 효과를 평가하기에 더 의미 있는 시점"이라고 말했다.

이어 김 교수는 림카토가 대형 제약사가 아닌 국내 바이오텍에서 상용화 단계까지 진입한 점도 긍정적으로 평가했다. 그는 "대규모 자본을 가진 회사를 제외하면 상용화될 수 있는 첫 사례라는 점에서 주목을 받을 수 있다"며 "큰 자본을 가진 회사가 아닌 곳에서 성공적으로 개발한 것은 자부심을 가질 만한 일"이라고 했다.

그는 "임상으로 들어갈 때는 바이오텍의 기술과 임상이 밀접하게 관계돼 있다"며 "바이오텍과 아카데미아가 밀접하게 협력할 수 있는 환경이 시너지로 작용했다"고 덧붙였다.

다만 기존 CAR-T 치료제와 직접 비교임상을 한 것은 아니기 때문에 우월성을 단정할 수는 없다고 언급했다.
 
미국·유럽·일본은 2차 치료로 확장…국내는 급여 기준이 병목

김 교수는 CAR-T 치료가 글로벌 진료현장에서 더 이른 치료 단계로 이동하고 있지만, 국내 적용은 급여 기준에 막혀 있다고 봤다.

그는 "우리나라와 대만을 제외한 미국과 유럽, 일본 등에서는 2차 치료에서 CAR-T가 쓰이는 방향으로 가고 있다"며 "국내는 급여 문제로 이 흐름을 따라가지 못하고 있다"고 말했다.

CAR-T가 앞선 치료 단계로 이동하는 배경에는 치료 성적과 독성 관리 경험 축적이 있다. 초기에는 사이토카인방출증후군(CRS)과 면역효과세포 관련 신경독성증후군(ICANS) 등 독성 부담 때문에 마지막 치료 옵션으로 인식됐지만, 치료센터 경험이 쌓이면서 표준화된 대응이 가능해졌다는 설명이다.

환자 본인의 T세포를 원료로 쓰는 치료 특성도 앞단 치료의 필요성과 연결된다. 항암치료를 반복할수록 T세포 기능이 떨어질 수 있는데, 이는 CAR-T 제조와 치료 효과에도 영향을 줄 수 있다는 설명이다.

김 교수는 "항암치료 횟수가 많을수록 T-cell fitness가 떨어진다"며 "메모리 T세포 비율이 많을수록 CAR-T 제품이 좋게 만들어지는 경향이 있는데, 항암치료를 많이 받으면 이 비율이 줄어든다"고 말했다.

CAR-T가 2차 치료로 확대될 경우 영향을 받는 환자 규모는 커질 것이라고 전망했다. 큐로셀에 따르면 중앙암등록본부 통계상 국내 DLBCL 신규 진단 환자는 연간 약 3500명 규모다. 현재 CAR-T 치료가 적용되는 3차 치료 대상은 약 600명으로 전체의 17.1% 수준이다. 향후 2차 치료로 적응증이 확대되면 대상 환자는 약 1000명 추가될 것으로 회사 측은 추산했다. 2차와 3차 치료 대상을 합치면 연간 약 1600명, 전체의 45.7%가 CAR-T 치료 대상이 될 수 있다는 설명이다.

김 교수는 사후심사 중심의 급여 체계도 국내 CAR-T 치료의 병목 요인으로 꼽았다. CAR-T처럼 1회 치료비가 큰 약제는 급여 인정 여부가 사후에 판단될 경우 의료진과 병원 모두에게 큰 부담이 된다는 것이다.

그는 급여 적용이 애매한 환자에서 심사기관에 문의하면 사전에 명확한 판단을 받기 어렵고, 투여 후 사후심사를 받아야 하는 구조라고 설명했다. 이 때문에 병원은 의학적으로 CAR-T가 필요하다고 판단되는 환자라도 수억원대 삭감 위험을 감수해야 한다.

김 교수는 "의료보험 급여는 환자의 약제 접근성을 높여 치료 기회를 주는 것이 목표"라며 고가 치료제일수록 의학적 판단을 반영하는 구조가 필요하다고 했다. 그는 영국처럼 사전에 의학적 적정성을 검토하는 위원회나 자문 구조를 참고할 필요가 있다고도 부연했다.

이어 그는 재발·불응성 DLBCL 환자는 질환 진행이 빠르고 치료 선택지가 제한적인 점을 강조하며 "병원은 이미 CAR-T 치료를 수용할 준비가 돼 있다. 문제는 병원 준비나 기술 부족이 아니라 급여와 접근성"이라고 말했다.

다음 관문은 2차 치료 진입…"관련 임상 준비 중"

김 교수는 림카토가 3차 이상 치료에서 기존 국내 사용 CAR-T를 대체해 갈 가능성이 있다며, 다음 과제로 2차 치료의 임상 데이터 확보를 꼽았다.

그는 "3차 이상에서는 CAR-T가 가장 성적이 좋다. 림카토도 우선 3차 이상 치료에서 사용될 것"이라며 "2차 치료에 대해서는 임상 연구를 준비하고 있다. 프로토콜 개발과 규제기관 협의가 필요한 단계"라고 설명했다.

실제로 큐로셀은 2차 치료제 적응증 확대를 목표로 임상을 준비 중이다. 회사가 추산한 예상 임상 비용은 약 380억원 수준이다.

김 교수는 "2차 치료 데이터가 중요하고, 현장에서 쓰이는 데이터가 많아지면 실제 진료환경에서 결과가 재현되는지를 볼 수 있을 것"이라고 말했다.

이어 "기존 CAR-T 치료제와 직접 비교임상을 진행하기는 현실적으로 쉽지 않다"며 "tisa-cel과의 간접 비교에서는 림카토가 우호적인 결과를 보였지만, axi-cel이나 liso-cel과 직접 비교한 근거는 아직 없기 때문"이라고 부연했다.