[메디게이트뉴스 박도영 기자] 글로벌 약 8조 원 규모의 허셉틴 시장을 놓고 4개 후보 물질이 경쟁하고 있는 가운데 최근 스페인 마드리드에서 열린 유럽종양학회(ESMO)에서 네 후보 모두 임상 결과를 공개해 긴장감이 돌았다.

허셉틴(성분명 트라스투주맙) 바이오시밀러는 셀트리온이 개발한 허쥬마가 가장 먼저 출시허가를 받아 8월부터 국내에서 처방되고 있지만 미국 FDA나 유럽 EMA 허가를 받은 제품은 아직 없다.

유럽 시장에서는 삼성바이오에피스가 개발한 온트루잔트가 가장 앞선다.

최근 유럽 EMA 산하 약물사용자문위원회(CHMP)로부터 긍정 의견을 받아 2~3개월 내 최종 승인 여부가 결정될 예정이고, 허쥬마는 지난해 10월, 암젠·엘러간은 올해 3월 EMA에 허가 신청했다.

가장 후발주자인 화이자도 3상 임상 단계로 이들 뒤를 바짝 쫓고 있다.

삼성, 효능 이어 ESMO에서 안전성 발표
 

먼저 삼성바이오에피스는 HER2 양성 조기 유방암 환자 875명을 대상으로 1년간 안전성과 면역원성, 생존 결과를 분석한 3상 결과를 발표했다.

 

올해 초 열린 미국임상종양학회(ASCO)에서 발표한 내용에서 안전성 데이터가 추가됐다.

 

ASCO 발표 데이터에서 1차 평가 변수인 수술 시점에서의 병리학적 완전 관해율이 임상계획서 순응군(PP) 분석 시 SB3 51.7%, 허셉틴 42.0%로 SB3가 10.7% 높아 동등성에 대한 의문이 제기되기도 했다.

 

이번에 발표된 안전성 프로파일을 보면 평균 438일 추적 관찰했을 때 치료로 인한 이상반응(TEAE)은 발생률은 온트루잔트군 97.5%, 허셉틴군 96.1%였고, 중증 TEAE 발생률은 각각 12.8%, 13.2%였다.

흔한 TEAE로는 선행 보조요법 기간 중 탈모, 백혈구 감소증,구역 등과 보조요법 중 방사선피부장해, 절차상 통증, 피로감 등이었다.

 

임상시험 중 총 6명이 사망했는데, 온트루잔트군 1명, 허셉틴 5명이었다. 면역원성은 낮았고 두 그룹간 동등했다.

 

주 저자인 프랑스 Jean Minjoz 대학병원 X. Pivot 교수는 "1년간 안전성과 면역원성, 그리고 생존 결과는 온트루잔트와 허셉틴 간의 생물학적 동등성 입증했다"고 결론 내렸다.

셀트리온, FDA·EMA 허가 가이드라인 기준으로 임상

 

셀트리온은 ASCO에서 허쥬마의 안전성 프로파일을 발표한 데 이어 ESMO에서는 효능 데이터를 발표했다.

 

그 결과 병리학적 완전 관해율이 허쥬마군 46.8%, 대조군 50.4%로 미국 FDA와 유럽 EMA에서 요구하는 비율검증과 차이검증에서 동등성 입증을 위해 설정한 마진 구간을 모두 만족했다.

 

객관적 반응률(ORR)도 허쥬마와 허셉틴 각각 88.3%, 89.5%로 동등했고, 유방 조직의 완전 관해율과 유방 보존술율도 마찬가지였다. 동등성은 계획대로 투여를 모두 마친 환자군(PPS)과 임상에 참여한 전체 환자군(ITT) 모두에서 확인됐다.

 

최소 1개 이상 심각한 부작용 발생률은 허쥬마 7.4%, 허셉틴 11.9%였고, 1년 치료 동안 각각 3명씩 총 6명이 유의한 좌심실 박출률 증가로 임상을 중단했다. 주입 관련 반응은 허쥬마군 11.4%, 허셉틴군 10.4%였다.

 

셀트리온 측은 "허쥬마가 FDA와 EMA의 허가 가이드라인이 권고하는 주 평가변수를 기준으로 디자인된 임상이라는 점과 오리지널 의약품과의 동등성을 입증한 마진 기준을 모두 충족해 바이오시밀러로서의 신뢰도 면에서 경쟁 제품보다 한발 앞서 우위를 선점했다는 것이 학계의 평가"라고 강조했다.

암젠, 35년 넘는 바이오텍 경험 앞세워
 

암젠과 엘러간은 공동으로 개발하고 있는 ABP 980에 대한 유방 조직 및 액와 림프절의 병리학적 완전 관해율의 위험도 차이(RD)와 위험비(RR)를 1차 공동 평가 변수로 한 3상 임상 결과를 발표했다.

 

연구 결과 ABP 980과 허셉틴의 병리학적 완전 관해 달성률은 각각 48%, 40.5%였고, 이에 대한 RD는 7.4%, RR은 1.19인 것으로 나타났다.

 

민감도 분석의 일환으로 독립적 중앙 평가에 기반을 둔 병리학적 완전관해 달성률은 ABP 980군 47.8%, 허셉틴군 41.8%였고, RD는 5.8%, RR은 1.14였다.

 

이상 반응 발생은 두 그룹간 동등했고, 기존에 알려진 안전성 프로파일과 비교했을 때 새로운 문제는 발견되지 않았다.

암젠 연구개발부문 Sean E. Harper 수석 부회장은 "35년 이상 바이오 기술 분야에서의 경험이 있는 암젠은 가장 복합적인 이런 질환에 대한 고품질의 믿을 수 있는 바이오시밀러 생산이 가능하다"면서 "이번 결과는 ABP 980의 잠재성을 재확인한 것으로 규제 당국과 긴밀이 협조해 나가겠다"고 밝혔다.

화이자, 2개 임상 결과 동시 발표
 

화이자는 후보물질의 PF-05280014 3상 임상 REFLECTIONS B327-02과 REFLECTIONS B327-04 결과를 동시에 공개했다. B327-02은 환자 707명을 대상으로 안전성과 효능을 평가한 메인 임상이고, B327-04는 226명을 대상으로 한 보충 연구로, 둘 모두에서 긍정적 결과가 도출됐다.

 

B327-02에서는 HER2 양성 전이성 유방암에서의 1차 치료제로 파클리탁셀과의 병용요법의 동등성을 평가했다.

 

그 결과 객관적 반응률이 허셉틴과 동등한 것으로 나타났다. 1년 무진행 생존율과 1년 생존율은 PF-05280014 각각 56%, 88.84%, 허셉틴 52%, 87.96%로 동등한 것으로 나타났다.

 

B327-04에서는 수술 전 보조요법으로 도세탁셀과 카보플라틴과 병용했을 때 오리지널 대비 효능과 안전성, 면역원성, 약동학적 비열등성 측면에서 임상적 유의미한 차이가 확인되지 않았다.

 

화이자 에센셜 헬스 의학부 Salomon Azoulay 부사장은 "화이자는 고품질의 효과적인 바이오시밀러 개발을 통해 환자 관리에 유의미한 개선을 가져다줄 생각"이라면서 현재 중기 및 후기 단계 바이오시밀러 후보 물질로 PF-05280014를 포함해 8개 파이프라인을 보유하고 있으며 그 중 3개는 항암제"라고 말했다.

 

한편 제약산업 분석업체인 이벨류에이트파마(EvaluatePharma) 기준 허셉틴의 전 세계 매출은 68억 8400만 달러(약 7.8조 원)다. 로슈의 연간 리포트를 보면 미국 지역 매출은 전체 매출에서 37%, 유럽 30.3%, 그 외 지역 32.7%를 차지하고 있다.

유럽에서는 이미 2014년 특허가 만료됐고, 미국에서는 물질 특허가 2019년 만료되지만 여러 유사 특허로 최종 특허 만료시점은 2030년이다.