[메디게이트뉴스 박도영 기자] 미국 식품의약국(FDA)이 바이오시밀러의 동등성 분석 평가를 위한 통계적 접근 가이던스를 마련하는 가운데 최근 관계 기관으로부터의 의견 수렴 기간이 종료돼 최종 가이드라인이 어떻게 나올지 관심이 쏠리고 있다.

이 가이던스는 구체적인 규제 또는 법적 요구 사항이 인용되지 않는 한 법률상 강제성을 지니지 않는 권고 사항에 불과하지만, 동등성 이슈에 대한 FDA의 생각이 담겨 있다는 점에서 매우 중요한 의미를 지닌다.

FDA가 9월 가이드라인 초안을 발표하고 3개월간의 의견 수렴 기간을 거친 결과, 화이자와 암젠, 베링거인겔하임, 사노피, 노바티스, 로슈 그룹 산하의 제넨텍 등 제약회사와 바이오시밀러 포럼, 국제 제네릭 및 바이오시밀러 의약품 협회 등 단체에서 총 18개 의견이 제출됐다. FDA는 이들 의견을 검토한 뒤 최종 가이드라인을 발표할 예정이다.

 

가이던스 초안에서는 동등성은 적절한 통계 방법을 이용해야 하며, 품질 특성의 위험 순위에 따라 엄격하게 적용돼야 한다고 명시하고 있다. 개발사들은 동등성 평가 계획을 수립하고, 가능한 한 개발 프로그램 초기에 규제 당국과 접근법에 대해 논의해야 한다. 최종 보고서에는 반드시 분석적 동등성 평가 계획을 포함해야 하고, 바이오의약품 품목허가 신청(BLA)할 때 함께 제출해야 한다.

평가 계획에는 바이오시밀러가 오리지널 의약품과 높은 동등성을 보인다는 것을 결정하는 데 영향을 미칠 모든 요인을 파악하고 다룰 수 있도록 세심하게 디자인해야 한다.

예를 들어 품질 특성에 따른 차이는 임상적으로 영향을 미칠 것으로 예상되지 않을 수 있는데, 이럴 때는 신청 시 차이를 허용할 수 있는 근거 자료와 타당한 이유를 제시해야 한다.

초안에서는 평가 계획을 4개 단계로 개발할 것을 권고하고 있다.

먼저 약동학적(PK)/약력학적(PD), 안전성, 면역원성 등 임상 실무 범주에 잠재적으로 영향을 미칠 수 있는 요인에 근거해 오리지널 제품의 품질 속성에 대한 위험 순위를 개발하고, 위험 순위 및 기타 요인에 기초해 각 품질 특성을 평가하는데 사용할 통계 방법을 결정한다. 그리고 통계 분석 계획서를 작성하고, 분석적 동등성 평가 계획을 완성한다.

단계별 세부 지침은 가이던스에서 상세하게 설명하고 있으며, 이와 더불어 품질 특성은 임상적 중요도 순서에 따라 3단계 구조로 평가하도록 제시하고 있다.
 
화이자는 통계 분석을 적용하는 것에 대한 한계점을 지적하며 가이던스에서 "분석 데이터를 평가하기 위해 적절한 통계 방법을 사용해 분석적 동등성 자료를 수집해야 한다"는 부분을 "비교 분석 데이터의 해석에 도움이 되도록 적절한 통계적 방법을 사용해 분석적 동등성을 평가할 수 있다"로 수정할 것을 요청했다.

초안에서는 잠재적인 편차를 줄이고 결과의 신뢰도를 높이기 위해 적절한 통계 분석법으로 평가해야 한다고 명시하고 있다. 그러나 화이자는 데이터를 통계적으로 처리할 수 있고 통계 분석 결과가 데이터를 이해하거나 해석하는데 유의미할 때만 통계 분석이 지지 도구로 대표성을 가진다는 입장이다.

또 위험 기반 접근법이 실제로 어떻게 작동하는지가 불분명하고, 회사 입장에서 가이드라인의 핵심 요소라 할 수 있는 생물학적으로나 임상적으로 유의미한 적절한 동등성 테스트 마진 구간을 결정하는 과제에 대해서는 다루지 않았다는 점을 지적했다.

베링거인겔하임은 가이던스 초안에 전반적으로 동의하며 2가지 사항을 주문했다. 먼저 차별 취급을 방지하기 위해 바이오시밀러와 대체 가능한 생물학적 제제를 포함해 모든 바이오의약품에 대해 과학적 또는 규제적 일관성을 유지하도록 요청했다.

두 번째로 생물학적 제제의 품질 특성이나 질병 분자 기반 이해, 취약 인구에 대한 이해 등 모든 생물학적 제제에 대한 지식은 동등성 평가에서 중요한 요소이며, 이는 특히 바이오시밀러나 대체 가능한 생물학적 제제와도 관련 있지만 이 둘에 한정되는 요소가 아니라는 점을 FDA가 계속 인식해달라 당부했다.

제넨텍은 의견서에서 엄격한 평가를 보장하기 위해 통계 방법과 실험 설계, 둘 모두에 대한 프로토콜 개발이 필요하다는 점을 강조했다.

제넨텍은 특히 프로토콜에는 ▲실험 전 수집된 오리지널 의약품과 바이오시밀러의 데이터 ▲실험 중 수집된 데이터 ▲통계 방법 ▲실험 중 수집된 데이터가 동등성에 대한 가설을 지지할 수 있는지를 결정할 기준이 기술돼야 한다며, 가이던스의 첫 번째 섹션 중 하나에 프로토콜과 평가 수행 전 중요 시점 등에 대한 설명이 포함돼야 한다고 의견을 냈다.

또 동등성 실험 등 제안된 통계 방법이 실험 설계와 연결돼야 한다고 했다.

암젠은 초안에서 개발 초기 프로그램부터 기관과 통계 접근에 대해 상의하도록 한 부분과 관련, 초기 협의에서 동의한 내용을 바탕으로 기관이 기대한 것과 유의한 차이가 있으면 개발사와 사전 논의를 할 수 있도록 하는 내용 추가를 희망했다.
 
미국 제네릭 의약품 유통업체들의 협회인 의약품 접근성 협회(AAM)와 산하기관인 바이오시밀러 자문위원회는 초안에서 바이오시밀러 개발사의 중요한 도전 과제 및 위험 요소가 하나 생략됐다고 지적했다.

협회는 "바이오시밀러 개발사들은 특히 오리지널 의약품의 품질 속성을 제어할 수 없는데, 많은 연구에서 여러 오리지널 의약품의 품질 속성이 시간 경과에 따라 달라지는 것으로 나타났다"며 이 위험을 인정하는 내용을 단락에 추가하도록 제안했다.

자문위는 임상적 중요도 수준에 따라 바이오시밀러 품질 특성을 평가하도록 한 지침의 3단계 구조 가운데 Tier1의 통계적 권장 사항에 대해 우려를 표하며, 바이오시밀러 승인을 제한할 위험이 있는 조항에 대한 검토를 요청했다.

삼성바이오에피스와 암젠, 산도스, 화이자, 베링거인겔하임 등 바이오시밀러 개발사들이 주축이 돼 설립된 비영리 기구인 바이오시밀러 포럼도 FDA에 의견을 제출했다.

포럼은 바이오시밀러 품질 특성을 정의할 때 어떤 개발사들은 생물학적 기능을, 어떤 개발사들은 물리적/화학적 속성에 기반을 두고 있어 두 가지 접근 방식의 제조사를 모두 수용할 수 있도록 가이던스에서 개념을 분리할 것을 권고했다.

국제 제네릭 및 바이오시밀러 의약품 협회(IGBA)는 지침이 지나치게 규범적인 방식으로 작성돼 다른 통계 방법론의 사용을 방해할 수 있다며 개발사가 제안된 테스트로 통계적 가정을 충족할 수 없을 때 대체 접근법을 선택하고 과학적으로 정당화할 수 있도록 유연성을 포함할 것을 주문했다.