[메디게이트뉴스] 미국회사 VBI Vaccines이 유전자재조합 B형간염 백신후보 Sci-B-Vac(이하 백신후보)으로 두 번째 실행한 임상시험 3상 결과를 1월 9일에 발표했다. 이 임상시험 설계와 결과를 알아보고 간염백신이 사회에 미치는 영향과 치료약보다 백신을 개발해야 할 이유들을 정리해 봤다.

백신도 신약과 마찬가지로 판매승인을 받으려면 효능을 증명하는 임상시험을 2회 이상 실시해야 한다. 개발중인 백신후보 Sci-B-Vac은 같은 목적으로 판매되고 있는 백신 Engerix-B(개발사 GSK, 이하 기존백신)이 있었으므로 기존백신보다 효능이 더 우수하다고 증명해야 했다.

신규 백신후보는 유전자를 조작해 바이러스의 표면에서 항원으로 작용하는 단백질 3개(HBsAg, HBcAg, HBeAg) 모두를 발현시켜 만들었다. 개발사는 '이 세가지 항원들이 강하게 면역반응을 일으키므로 현재 판매되고 있는 백신보다 적은 양을 사용해도 보호하는 효과는 더 크다'는 증거를 가지고 있었을 것이다. 

첫번째 실시했던 3상 임상시험은 2019년 6월 17일에 그 결과를 발표했다. 이 시험에는 총 1607명 성인이 참가했으며 그 중 80%는 45세 이상이었다. 모집된 대상을 1:1로 나눠 각 그룹별로 신규 백신후보와 기존백신을 각각 투여, 성능을 비교했다. 1차평가지수는 기존백신(Engerix-B) 20ug을 사용하는 것보다 시험대상인 백신후보(Sci-B-Vac) 10ug의 효능이 높다는 것을 증명하는 것이었다. 

B형 간염바이러스 백신은 3회 주사하는데 마지막 세번째 백신을 주사한 날부터 4주가 지난 시점에 면역정도를 비교했다. 1차평가지수는 '신규 백신후보가 기존백신에 비해 질이 떨어지지 않는다(non-inferiority)'는 사실과 '45세 이상의 사람들에게는 신규 백신후보가 기존백신보다 면역효과가 우수하다(superiority)'는 사실을 증명하도록 설정했다. 참고로 나이가 많아지면 면역능력이 감소하는데 신규 백신후보가 나이 많은 사람들에게도 간염바이러스에 대한 면역력을 잘 유발시킬 수 있다고 주장한 것이다.

2차평가지수는 면역력이 나타나는 속도였는데 신규 백신후보를 2회 투여한 결과와 기존백신을 3회 투여한 결과를 비교하기로 했다. 임상시험 결과는 밑에 보여주는 표와 같이 1차와 2차 평가지수를 모두 충족시켰다.  
 
두번째 실시했던 임상시험은 서로 다른 배치로 제조한 백신후보들이 제조한 일자와 상관없이 효능이 비슷함(Lot-to-Lot consistency)을 증명하기 위해 설계됐다. 임상시험에 참여한 2838명을 1 : 1 : 1 : 1 네 그룹으로 나누어 신규 백신후보 Lot A 10ug : Lot B 10ug : Lot C 10ug : 기존 백신(Engerix-B) 20ug을 투여하고 그 결과를 비교했다.

1차평가지수로는 3가지 Lot을 3회 투여 받은 사람들 사이에 생성된 항체양을 측정하기로 했다. 2차평가지수는 신규 백신후보(Sci-B-Vac)와 기존백신(Engerix-B)의 효능과 안전성을 비교하는 것이었다.

신규 백신후보는 세 Lot을 연속적으로 생산했으며, 이들을 받은 사람들 사이에 seroprotection rates(SPR)을 비교했을 때 차이가 없었다. 즉, 임상시험결과 1차 평가지수인 제조의 균일성 및 항상성이 증명됐다. 안전성을 의심할 만한 증상들도 나타나지 않았다.

2차평가지수는 백신 주사를 마친 날로부터 1개월이 지난 196일차에 두 그룹사이에 SPR을 비교했다. 196일째 현재 시판중인 기존백신을 세번 주사 받은 사람은 SPR이 94.8% 인데 비해 백신후보를 접종 받은 사람들은 99.3%로 우수하게 나타났다. 백신을 두 번만 접종한 168일째에는 51.6% 대 90.4%로 백신후보가 월등히 우수한 효과를 보였다. 이렇게 2차 평가지수도 만족스럽게 나타났다.

이번에 발표된 임상결과 새로운 백신후보가 시판 중인 기존백신 Engerix-B보다 우수함이 증명돼 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받을 가능성이 높아졌다. 이제 상업적으로 성공하기 위해 다른 백신 Heplisav-B와 시장에서 경쟁할 준비를 해야 한다. 이 백신은 Dynavax사에서 개발해 2017년 승인받았다.

사회적 필요는 시장의 규모를 결정하며 상업적 성패와 직결된다. 미국에서는 1990년대 초부터 신생아들에게 B형 간염백신을 접종하고 있으며 이후에 태어난 사람들은 B형 간염에 거의 감염되지 않는다. 현재 새롭게 B형 간염바이러스에 감염되는 사람의 95%는 어른들이다. 이렇게 ①환자는 많이 발생할 것 같지 않고 ②B형 간염바이러스에 대한 백신이 두 가지나 의료시장에서 유통되고 있으며 ③심각한 경쟁이 예견되는데 왜 새로운 백신을 개발했을까?

첫째, B형 간염 바이러스는 감염된 사람의 혈액이나 체액을 통해서 전파되는데 후천성면역결핍증 바이러스(HIV)보다 50~100 정도 감염성이 높다. 백신을 맞지 않은 어른들 사이에 이 바이러스가 퍼질 수 있는데, 마약을 주사로 주입하는 사람들 사이에서 들불처럼 확산되고 있기 때문에 미국사회에서 효능이 높은 백신이 필요했다. 

둘째, 전세계적으로 보면 3억명 이상이 B형 혹은 C형 간염바이러스에 감염된 채 살고 있다. 간염바이러스에 장기간 감염돼 있으면 간경화와 간암 등으로 발전돼 목숨을 잃거나 간이식을 받아야 할 만큼 조직이 손상될 수도 있다(아래 그림 1). 세계적으로 연간 40만명이 C형 바이러스때문에 사망하는데 비해, 78만명이 B형 바이러스에 감염돼 발생된 간질환으로 사망한다(MacLachlan and Cowie, 2015 Cold Spring Harbor Perspe Med 5:a021410). 
 
치료제보다 백신을 개발할 이유도 여러가지 있다. 첫째, 치료약이 아무리 좋아도 병이 걸리기 전에 예방하는 것이 병에 걸린 후에 치료하는 것보다 좋다. 

둘째, 예방용 백신을 주사 받는 과정이 치료용 약을 복용하는 것보다 간편하다. B형 간염바이러스에 대한 백신인 Generix-B는 1, 2, 3회 근육주사를 6개월에 거쳐 맞는다. 마지막 주사를 맞은 후에 4~8주사이 B형 바이러스에 대한 면역성이 나타난다. 1회 주사 후부터 만들어지기 시작한 항체는 일반적으로 120일 정도 지나면 면역성이 생길 만큼 충분히 생산된다. 나이가 6개월 이상인 건강한 사람에게 항체가 한번 생성되면 이 바이러스에 대한 면역기억은 최소한 20년 이상 지속된다고 알려져 있다. 

세번째로 백신과 치료약의 값 차이가 크다. 다행스럽게도 C형 간염은 소발디와 하보니, 엡클루사(Gilead Science)와 같은 약으로 치료해 사망을 방지할 수 있다. 소발디는 8~12주 치료할 경우 ~98% 완치 효과를 보이며 지금까지 가장 많이 처방된 간염치료제라고 한다. 소발디는 미국에서 한 알에 100만원 정도로 책정됐는데 완치될 때까지 10만 달러 이상 약값이 필요하다. 한국에서는 1정 당 12만원 대로 조정됐지만, 총 치료 비용은 1000만원 이상 소요된다. 치료약과 달리 B형 간염바이러스 백신 Engerix-B(GSK)의 권장가격은 미국에서 93달러다. A형 간염바이러스에 대한 백신 박타(Vaqta, MSD)와 하브릭스(Havrix, GSK)의 권장가격도 100달러 내외다. 치료제들에 비해 가격이 300배 정도 저렴하다. 

C형과 D형 바이러스에 대한 백신은 개발하지 못했다. 현재 C형 간염바이러스에 대한 백신개발에는 어려움이 많다. 백신은 일반적으로 바이러스의 외부 코트를 이루고 있는 단백질들에 대한 항체가 만들어 지도록 디자인 한다. 그런데 C형 바이러스는 스트레인 별로 단백질 차이가 있으며 돌연변이 속도가 높아 모든 스트레인에 효과적인 백신을 만들기 어렵다. E2라는 지질단백질이 간세포에 침투하기 위해 필요하며 CD81 수용체에 붙는 부위가 비교적 잘 보전돼 있으므로 다양한 스트레인에 효과적인 백신을 만들 수 있을 것으로 예상은 하고있다.

현재 6개 유전자형이 알려져 있는데 그 중 60%를 차지하고 있는 1a와 1b에 대한 백신을 먼저 만들려고 하고 있다. C형 바이러스 백신개발을 위한  임상시험 2상을 마친 후보가 고작 2종류 있는데 그나마 한가지는 값이 비쌀 수 밖에 없는 치료용 백신이다. 환자의 수지상 세포를 훈련시켜 C형 바이러스를 제거하려는 시도는 겨우 1상을 마쳤다. 

예방은 치료보다 사람에게 유일하다는 이유 외에도 간염 바이러스는 개발도산국에 더 만연해 있다는 사실을 고려하면 값이 저렴한 백신을 개발해야 한다. 선진국에서도 백신은 필요하기 때문에 개발비를 회수하는데 문제도 없을 것이다. 저렴한 C형 바이러스에 대한 범용 백신을 만들기 위해 기초연구가 더 필요한 것으로 보이는 현재 시점에 개발사들은 모두 같은 출발선에 서 있다. 누구라도 아이디어가 분명하면 인류의 건강 증진을 위해 개발을 시작해 볼만한 소재다.


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