[메디게이트뉴스 박도영 기자] 치료가 어려운 악성 림프종과 다발성골수종에서 CAR-T 치료제 장기 추적 연구 결과와 초기 단계지만 90%에 가까운 반응률을 보인 후보물질에 대한 연구 결과가 잇따라 발표돼 화제를 모으고 있다.

현지시각으로 10일 미국 애틀란타에서 열린 제59차 미국혈액학회(ASH)에서 악성 림프종에 대한 길리어드의 예스카타, 노바티스 킴리아의 각 1년, 6개월 추적 결과와 세엘진과 블루버드 바이오가 공동 개발중인 후보 물질의 1상 결과가 발표됐다.

ZUMA-1과 JULIET 연구에서는 악성 림프종 세포에서 자주 발현되는 CD-19 단백질을 타깃으로 하는 유전자 조작 T세포 투여 후 초기 반응이 계속 유지되는 것을 확인했고, 나머지 연구에서는 다발성골수종 종양 세포 대부분에 존재하는 마커인 BCMA를 타깃으로 하는 CAR-T 치료제 후보물질의 가능성을 확인했다.

예스카타, 비호지킨림프종 59%가 1년 이상 생존

이날 발표에 따르면 예스카타(성분명 Axicabtagene Ciloleucel)의 주요 임상인 ZUMA-1에서 2017년 9월 11일까지의 데이터를 분석했을 때 1회 투여 후 절반 이상이 1년 넘게 생존해있는 것으로 나타났다.

1상과 2상 임상 데이터를 결합한 이번 분석에서는 빠르게 성장하는 불응성 비호지킨림프종(NHL) 환자 108명을 대상으로 중앙값 15.4개월 추적했을 때 반응률과 반응 지속기간, 생존율을 평가했다. 그 결과 예스카타 1회 투여 후 1년 이상 지난 시점에서 42%가 관해 상태를 유지했고, 40%에서는 암 흔적이 발견되지 않았다.

주요 저자인 미국 MD앤더슨암센터 Sattva S. Neelapu 교수는 "이번 장기 추적 결과 이러한 반응은 24개월째까지 지속될 수 있고 뒤늦게 재발하지 않을 것이라는 걸 암시한다"면서 "6개월째 관해에 도달한 환자는 관해 상태를 유지하는 경향이 있었다"고 설명했다.

그는 이어 "현존하는 치료제를 사용했을 때 이 환자들의 평균 생존 기간은 6개월에 불과하다"며 "이번 연구에서는 59% 환자가 1년이 지나도 계속 생존해있었다"고 덧붙였다.

연구 초기 4명이 치료 2개월 이내 사망했는데, 2명은 치료제에 의한 사망이었고, 나머지 2명은 부작용과 무관한 전형적인 질병 진행에 의한 사망이었다.

흔한 부작용은 사이토카인 방출 신드롬(CRS)과 신경독성, 호중구감소증, 빈혈, 혈소판 감소였다. 일차 분석 6개월 후 감염이 발생한 환자 8명을 포함해 총 10명 환자에서 심각한 이상 반응이 발생했고, 업데이트된 분석에서는 치료 관련 새로운 CRS나 신경 관련 사건이 발생하지 않았다.

더불어 이번 연구에서는 왜 일부 환자에서는 재발하거나 CAR-T 치료에 반응하지 않는지에 대한 단서가 처음으로 일부 발견됐다.

Neelapu 교수팀이 재발한 환자의 치료 전후 종양 조직을 분석한 결과 환자의 3분의 1가량이 암세포에 CD19 단백질이 더는 존재하지 않는 것으로 나타났다. 또 3분의 2 이상의 종양에서 주입된 T세포 기능을 억제해 암세포 생존을 돕는 PD-L1과 같은 다른 단백질이 발견됐다.

연구팀은 이러한 문제점을 극복할 수 있는 접근법을 찾기 위한 후속 연구에 돌입했고, 공격적인 B세포 NHL 환자를 대상으로 1차 치료 후 재발했을 때 자가 줄기세포 이식을 포함해 예스카타와 2차 표준치료의 효능을 비교하는 무작위배정 임상시험을 계획하고 있다.  

킴리아, 예스카타 적응증에서도 효과

노바티스는 11월 미국 식품의약국(FDA)에 승인 신청서를 제출한 킴리아(성분명 tisagenlecleucel)의 새로운 적응증에 대한 글로벌 2상 임상 JULIET 연구의 일차 분석 결과를 공개했다.

킴리아의 적응증은 25세 이하 소아 및 젊은 성인 B세포 급성 림프구성 백혈병이고, 예스카타의 적응증인 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL)으로 적응증 확대를 노리고 있다.

2017년 3월 8일 기준 이 연구에는 총 147명이 등록됐고, 99명이 킴리아를 1회 투여받았다. 대상자의 93%가 킴리아 투여 전 항암화학요법을 받았고, 77%는 연구 등록 시 III 또는 IV기 상태였다.

이번 일차 분석에서는 미국에서 제조된 킴리아를 투여받은 환자 81명만 대상으로 했다.

연구 결과 최소 6개월 추적했을 때 전체반응률(ORR)은 37%로, 그중 30%는 완전 반응 상태에 도달했고, 나머지 7%는 부분 반응을 보이는 것으로 나타났다.

또 3개월째 암 흔적이 사라진 환자는 6개월째까지 재발 없이 유지한 것으로 나타났다. 평균 반응 기간과 생존 기간 산출을 위한 데이터 도출에는 도달하지 못했고, 6개월째 재발 없이 유지될 가능성은 73.5%, 6개월 생존 가능성은 64.5%였다.

주요 저자인 미국 펜실베이니아대 Stephen Schuster 교수는 "관해 상태가 왜 그렇게 유지되는지에 대해서는 아직 완전히 알지 못하지만, 기존 치료가 실패했을 때 이 질환의 치료가 어떻게 바뀔지는 매우 기대된다"면서 "앞으로 표준 치료에 반응하지 않는 환자들에게 1회 치료로 증상을 완화하고 생명을 살릴 수 있는 치료법 제공이 가능해질 것"이라고 말했다.

가장 흔한 이상 반응은 CRS와 신경독성으로 투여 직후 단기간 발생했고, 킴리아나 CRS, 신경 관련 사건으로 사망한 환자는 한 명도 없었다.

Schuster 교수는 "CAR-T세포가 한 번 만들어지면 다시 냉동해 환자가 임상적으로 투여받을 준비가 완료될 때까지 유지할 수 있도록 했다"며 "이들 환자는 매우 상태가 나쁘기 때문에 의사들이 투여 일정을 유연하게 조정해 각 환자에 가장 적합한 때 투여할 수 있도록 했다"고 설명했다.

세엘진·블루버드 후보물질, 최대용량에서 반응률 94% 보여

세엘진과 블루버드 바이오는 1상 단계지만 전체 반응률 86%를 보인 후보물질을 선보여 눈길을 끌었다.

대상자는 평균 7회 치료를 받았음에도 재발하거나 반응이 없는 재발성 또는 불응성 다발성 골수종 환자 21명이었다.

특히 CAR-T세포를 더 높은 액티브 도즈로 투여한 18명 환자에서의 반응률은 94%까지 증가하면서 이상 반응도 관리 가능한 수준이었다. 이들 18명 환자 가운데 10명은 완전 관해 상태에 도달했고, 그중 9명은 치료 후 미세잔존질환(MRD) 평가에서 음성 반응을 보였다.

평균 40주 추적 관찰 결과 무진행 생존 기간 산출을 위한 데이터 도출에 도달하지 못했고, 액티브 도즈를 투여받은 환자 중 4명에서 질환이 악화됐다.

미국 국립암연구소 James N. Kochenderfer 박사는 "최근 다발성 골수종에 대한 새로운 치료법이 나오고 있지만 여전히 불치에 가깝다"면서 "초기 결과지만 이전 치료에 실패하고 질병이 많이 진행된 골수종 환자에서 이러한 결과가 나와 매우 기쁘게 생각한다"고 말했다.

이번 임상 연구의 일차 목표는 최적의 용량을 찾는 것이었는데, 가장 높은 용량이 수용 불가능한 수준의 이상 반응이 없으면서 적합한 것으로 나타났다.

대부분 환자가 낮은 혈구 수치, CRS, 신경 증상 등 이상 반응을 경험했고, 액티브 도즈로 투여받지 않은 환자 3명은 모두 골수종이 진행하면서 1년 이내 사망했다. 액티브 도즈군 가운데 2명은 CAR-T 치료에 완전 반응을 보였지만 다른 이유로 사망했다.