[메디게이트뉴스 배진건 칼럼니스트] '루게릭병'이란 명칭이 더 익숙한 근위축성측색경화증(Amyotrophic lateral sclerosis, ALS)에 대해 지난해 10월 5일 칼럼에 이미 소개했다. ALS는 몸의 골격근을 움직이게 하는 운동신경세포가 점차 사멸해, 온 몸의 골격근의 마비가 진행되는 병으로 대부분 산발적 'sporadic ALS(sALS)'으로 발병된다. 발병한 지 3~5년안에 마비가 오고 죽음에 이르게 하는 심각한 병이다. 알츠하이머병, 파킨슨병과 함께 신경계 퇴행성질환 중 대표적 질환이다.

뇌질환의 경우에는 한 가족 내에서 어떤 질병이 집중적으로 발생되는 경우를 '가족력 질환(familial disease)'이라고 한다. 정확하게는 3대에 걸친 직계 가족들 중 2명 이상이 같은 질병에 걸린 경우 가족력이 있다고 판단한다. ALS의 많은 점성 돌연변이들이 알려져 있지만 대표적인 것은 SOD1-G93A 돌연변이다.

ALS의 약 10%가 'familial ALS(fALS)'로 SOD1 유전자 변이를 가지고 있다. 1990년대 중반에 개발된 SOD1-G93A 형질 전환 마우스 모델은 ALS의 가장 널리 사용되는 동물 모델이다.

이 형질 전환 마우스 모델은 유전적으로 아미노산 93(G93A) 위치에 ALS 관련 글리신 대신 알라닌 돌연변이를 품어 인간의 구리/아연 hSOD1 유전자의 돌연변이 형태를 과발현하도록 설계됐다. 그러나 생존기간이 2년 정도인 마우스 모델이기에 ALS 환자에게서 나타나는 근력 약화나 근위축 같은 병리학적, 신경학적 특성을 완벽히 재현하는 데 한계가 있다.

지난해 11월 21일자 Neurobiology of Disease에 이탈리아 연구팀이 마우스 대신 SOD1-G93A 형질 전환 돼지 모델을 만들어 관찰한 결과를 보고했다.

이 모델은 형질 질환 돼지가 태어나 약 2년 동안 ALS에 일반적으로 보여주는 증상이 전혀 나타나지 않다가 27개월 무렵부터 돼지의 근육에서 이상 증세를 나타냈다. 다리의 근육이 약해지고 가늘어지는 증상이 나타나는 것이 관찰됐고 침을 삼키고 음식물을 삼키기가 어려워지고 호흡 곤란을 보였다.

돼지 모델에서 신경아교세포(glial cell)가 정상보다 많이 증식돼 있는 상태인 아교세포증가증(gliosis)이 관찰됐다. 뇌의 'gliosis'는 중추 신경계의 장애로 인한 이차적인 질병이다.

또한 hSOD1 단백질의 뭉쳐지는 현상이 뇌와 척수에서 관찰됐다. 근육 마비가 온몸으로 퍼지는 주요 'presymptomatic phase' 마커인 RNA 결합 단백질, 즉 TDP-43(transactive response DNA binding protein 43 kDa, TARDBP)이라 불리는 단백질 양이 혈액의 PBMC에서 증가됐다.

알츠하이머 치매에서 파킨슨 병에 이르는 거의 모든 주요 신경 퇴행성 질환은 타우, 아밀로이드 베타 (Aβ), 알파 시누 클레인 (α-syn) 또는 TDP-43의 4 가지 단백질 중 하나의 서로 엉키는 존재로 정의되고 진단된다. ALS에서 소위 '단백질 병증(proteinopathies)'의 하나인 TDP-43의 엉킴이 나타났다.

증상이 시작되고 서서히 움직이기가 어려워 돼지가 누워 있는 시간이 더 많아지고 음식을 먹을 때 계속 기침을 했다. 31개월이 됐을 때 심한 운동실조(ataxia)까지 나타나는 것이 사람의 마지막 증상과 비슷하기에 연구팀은 인도적인 차원에서 안락사 시키고 사후 연구를 진행했다.

이번 연구를 통해 돼지 모델이 SOD1-G93A 형질 전환 마우스 모델보다 유리한 것은 생화학적, 생리학적으로 인간에 더 가깝다는 점과 무엇보다 뇌의 크기가 마우스에 비해 훨씬 크므로 연구하기에 유리하다는 점이다. 여러 장점으로 마우스 모델의 어려움을 극복했지만, ALS를 타겟으로 신약개발을 하는 입장에서 모델 하나를 가지고 33개월 동안 실험 약물을 투여해야 하는가 하는 의문이 남는다.

사람은 살아가면서 매 순간 숨을 쉰다. 숨을 쉴 때 몸 안으로 들어온 산소는 탄수화물과 지방을 태워 분해해 에너지를 만든다. 하지만 에너지를 만드는 데에 쓰이고 남은 산소 중 일부는 기초대사 뿐 아니라 스트레스, 환경오염 등의 영향을 받아 '활성산소'가 된다. 활성산소는 우리 몸의 세포 성장을 돕기도 하지만 지나치게 많으면 세포를 구성하는 단백질, 세포막, DNA 등을 공격해 변형시켜 노화와 질병을 유발한다.

노화와 질병을 예방하기 위해선 활성산소를 관리해야 되지만 다행히 우리 몸에는 활성산소를 제거하는 '항산화 효소'가 모든 세포에서 만들어진다. 이 중 SOD는 첫 번째로 활성산소를 제거하는 첨병 역할을 하기 때문에 가장 강력하고 중요한 항산화 효소로 꼽힌다.

이번 돼지 모델은 SOD1-G93A변이 하나가 루게릭병의 driver mutation 인가라는 질문의 대답은 '그렇다'로 나온다. SOD1-G93A변이 하나로 인해 근육 무력증이 시간이 지나 돼지에서 나타났다. 그렇다고 SOD1-G93A변이 하나가 어떻게 근육 무력증이 온 몸으로 퍼지게 하나에 대한 답은 아무도 모른다. 그러나 이번 모델의 장점은 증상의 발현 그리고 병변 진행이 사람의 질환과 유사하다는 것이다.

'유도만능줄기세포(Induced pluripotent stem cell, iPSC)'에 강점을 지닌 일본 교토대학 연구팀이 2017년 'Science Translational Report'에 발표한 논문에서 iPSC '표현형 스크린(phenotype screen)'을 진행해 fALS을 타겟했다. 이미 미국 식품의약국(FDA)에서 허가받은 1232개의 약물을 스크린 했다. iPSC 표현형 스크린의 장점은 환자에서 얻은 세포를 사용해 환자의 유전적 특성을 그대로 지니고 있기에 최근에는 동물 모델보다도 환자 유래 세포가 더 중요하다고 느끼는 연구자들이 많다.

게다가 환자 유래의 유전적 변이를 크리스퍼 유전자가위로 다시 원상태로 복구해 병인 유전자 외에는 다른 모든 유전자가 동일한 대조군의 제작도 가능하다. 이러한 동질 유전자 모델(isogenic model)을 이용한다면, 다양한 정상-질환 짝을 만들어 약물 스크리닝이 가능해지고, 동물 모델 중개연구의 한계성을 배제할 수 있다. 다만, 생체 실험이 아닌, 세포실험(in vitro)의 한계를 지니고 있어 동물 모델과 상호 보완하는 모델로서 가치를 지닌다. 

암 발달단계에서 연관성 있는 변이들을 driver mutation이라 한다. 돼지 동물 모델과 ALS 환자 유래 iPSC 표현형 스크린의 두 실험결과를 종합하면 SOD1-G93A하나가 루게릭병의 driver mutation임이 증명됐다.

그러나 돌연변이로 병변을 설명할 수 없는 산발성인 경우는 유전자 한두개의 단순한 변이가 아닌, 좀 더 근본적인 시그널링의 변이가 원인일 것이다. 그 중 하나가 활성산소로 인한 세포 내의 각종 스트레스이고 그로 인해 유발된 스트레스 하위 시그널이며, 결론적으로는 뉴런과 신경아교세포 내의 염증성 변화일 것으로 보고 있다.

돌연변이가 있는 fALS 타입일 경우에도 운전석에 앉은 드라이버가 돌연변이라면, 그 차에 연료를 계속 공급하는 역할은 신경염증반응(neuroinflammation)일 것이다. 그러므로 좀 더 근본적인 병인에 가까운 신호전달체계인 신경염증반응을 원천적으로 차단하는 치료제가 가족력이나 돌연변이 유무에 상관없이 루게릭병 및 다른 퇴행성 뇌질환을 근본적으로 치료하는 약이 될 수 있을 것이다. 


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