[메디게이트뉴스 서민지 기자] 글리타존(TZD, 로시글리타존+피오글리타존) 계열의 당뇨병 치료제가 인슐린 저항성이 매우 뛰어난 약물임에도 불구, 부작용 등 안전성 논란이 끊이지 않으면서 임상현장에서의 처방이 지속적으로 낮아지고 있는 추세다. 

이에 2세대 TZD 약물인 국산20호신약 종근당 듀비에(성분명, 로베글리타존황산염 0.5㎎)는 골절과 방광암 부작용 등 안전성을 대폭 개선한 동시에 피파감마와의 결합 친화도(binding affinity)를 12배 강화했다. 판매 전 회사는 10차례 임상시험을 통해 환자의 혈당강하와 췌장기능 유지 효과를 확인했으며, 여기에 그치지 않고 지속적으로 사후 임상을 통해 다양한 효능을 확인 중이다.

실제 최근 듀비에 연구에서 피오글리타존 대비 혈당 강하 효과가 더 높게 나타났으며, 당뇨병 치료제 중 치매 예방 효과 역시 가장 뛰어난 것으로 분석됐다. 

6일 이들 연구에 참여한 강북삼성병원 내분비내과 박철영 교수는 인터뷰를 통해 연구 배경과 다른 치료제와의 효능 비교, 처방에 따른 효용 등을 자세히 설명했다.
 

박 교수는 최근 TZD 계열 당뇨병 치료제 연구 2건을 진행했다. 

우선 첫 연구는 당뇨병 약제별 심혈관 질환과 알츠하이머, 혈관성 치매 등 뇌와 관련된 아웃컴 차이를 비교하는 내용이다. 이는 국민건강보험공단의 빅데이터를 토대로 한 후향적 연구로, 총 270만 3713명의 제2형 당뇨병 환자 처방자료를 분석했다.

IRIS 연구를 보면 TZD가 뇌혈관에 상당한 이점이 있으며, 뇌졸중(stroke) 가이드라인에서도 2차 예방(Secondary Prevention)에서 TZD를 사용하라는 권고가 있다. 

이 같은 관점에서 우리나라 환자에 대한 분석을 진행한 이번 연구에서 제2형 당뇨병 환자의 경구 2제 병용요법 시 로베글리타존을 비롯한 TZD 계열 당뇨병 치료제를 포함할 경우, TZD를 포함하지 않는 경우에 비해 모든 원인에 의한 치매(all-cause dementia), 알츠하이머 치매(AD) 및 혈관성 치매(VaD) 위험이 상당히 감소(HR=0.918, 0.925 및 0.859)하는 것으로 나타났다.

예를 들어, 메트포르민과 설포니유레아계열의 치료제를 처방받은 환자를 1로 봤을 때 설포니유레아계열의 약물과 TZD를 병용 처방한 환자를 비교하면 위험도(HR)는 0.962로 떨어지는 것이다. 

박 교수는 "2제, 3제 병용 등 당뇨병 환자의 처방은 매우 복잡하기 때문에 분석 디자인을 간소화한 후 비교했다. 메트포르민 후 TZD를 처방하는 2제 요법에 한해 분석한 결과, DPP-4억제제는 물론 TZD가 포함된 병용 요법에서 TZD가 모든 종류의 치매의 유의미하게 위험성을 낮췄다"면서 "즉 TZD 계열이 처방된 환자는 다른 계열의 치료제를 처방받은 환자보다 치매 발생률이 낮다는 것"이라고 설명했다.

이어 "특히 그 중에서도 혈관성 치매는 위험도가 0.859까지 떨어져서 가장 큰 효과를 나타내는 것으로 분석됐다"면서 "인슐린 사용자에서는 베네핏이 나타나지 않았기 때문에 인슐린 처방 전 당뇨병 환자의 약제 선택 시에는 TZD가 모든 종류의 치매에서 이점을 가질 수 있다"고 강조했다.

앞서 당뇨병 치료제와 치매와의 연관성은 로지글리타존부터 시작돼왔기 때문에 기초 연구데이터들이 많아 이번 연구 주제를 선택했다고 박 교수는 밝혔다. 게다가 최근 혈관성 치매 환자가 증가하고 있는데, TZD가 유의한 효과가 있을 것이라는 관점에서 분석을 시작했다.

박 교수는 "약제 처방 결과만 있는 공단 데이터를 통해서는 메커니즘을 확인하기 어렵다. 이번 연구를 통해 TZD에 대해 의미 있는 결과가 나온만큼, 다음 단계의 연구를 기획할 수 있을 것"이라고 부연했다.

어떤 요인으로 TZD 계열 약제가 치매 위험 낮출까?

TDZ계열 약제가 치매 위험을 낮추는 명확한 요인을 파악하기는 어렵지만, 몇 가지 요인을 추정할 수 있다고 밝혔다.

박 교수는 "TZD의 가장 큰 장점인 혈당 강하다. 다른 계열의 약물보다 혈당 조절이 잘 되기 때문에 그만큼 혈관성 치매 등 치매 위험성을 낮춘다고 추정할 수 있다"면서 "이와 함께 산화 스트레스와 염증성 반응도 질환에 영향을 미치는데, TZD는 피파감마와의 결합 친화도가 높기 때문에 효과가 나타나는 것으로 보인다"고 말했다.

또한 "피파감마는 중성지방을 내리고 HDL을 올리는 효과가 있다. 결국 TZD가 죽상동맥경화증에도 영향을 미친다는 의미"라며 "항염증작용, 항산화작용은 물론 미세순환이 좋아지는 TZD 계열의 특징이 영향을 미쳤을 것"이라고 추정했다.

최근 인구고령화에 따라 당뇨병, 고혈압, 고지혈증이 동반되는 환자가 많아지고 있는데, 이는 혈관성 치매 환자 증가 가능성도 높이는 요인이 된다. 따라서 박 교수는 비용과 시간이 많이 소요되지만 추가적으로 TZD계열의 치료제의 혈관성 치매 임상연구를 추진하면 적응증 확장에 기여할 것이라고 예상했다.

"단백뇨 연구에서도 TZD 계열의 높은 효능 확인했다"

한편 박 교수는 듀비에의 하위 분석 연구로, 피오글리타존과 단백뇨를 비교한 연구도 참여했다. 로베글리타존의 단백뇨 개선 효과를 평가한 연구는 이번이 처음이다.

당뇨병환자의 신기능 평가를 위해 eGFR라는 신장 기능을 평가하는 크레아틴 검사를 진행하거나 신장세포의 파괴여부를 확인할 수 있는 알부민뇨, 즉 단백뇨를 검사하는 것이 대표적이다.

대부분의 환자는 단백뇨가 생긴 후에 eGFR이 감소되는 경향을 보이기 때문에 신손상 지표인 단백뇨검사가 매우 중요하다. 실제 건강보험심사평가원에서 시행하는 당뇨병 적정성평가에서도 반드시 단백뇨를 반드시 측정하도록 권고하고 있다.

해당 연구에서 24주차 로베글리타존 환자군의 소변 내 알부민-크레아티닌 비율(UACR)이 4.3mg/g이 감소한 반면 피오글리타존 환자군에서는 5.2mg/g이 증가했다. 로베글리타존이 제2형 당뇨병 환자의 단백뇨 개선 경향(P=0.476)이 있는 것이다.

박 교수는 "듀비에가 단백뇨가 높은 군에서 피오글리타존 보다 효과가 더 높게 나타났다. 9.5mg/g 정도의 차이가 있지만 이 연구가 프라이머리가 아니기 때문에 유의미하다고 말하기 어렵다"며 "대상수가 통계적 유의성에 도달하지 않기 때문에 최소한 동등하다고 판단된다"고 밝혔다.

이어 "로베글리타존이 다른 TZD 계열의 치료제보다 피파감마의 결합률이 12배 정도 높기 때문에 신장에 긍정적이며, 최근에는 SGLT-2억제제를 비롯해 당뇨병 환자의 신질환 안전성에 대한 연구가 주목받고 있기 때문에 로베글리타존도 추가 연구를 할 만하다"고 제언했다.

"비만한 당뇨병환자에 최적의 약물…당분간 대체 어려울듯"

최근 처방량이 다른 약물 대비 줄어드는 양상을 보이고 있으나, 이번 연구 결과들에서도 확인했듯 당분간 TZD계열을 대체할만한 치료제가 나오기 전까지는 지속적으로 사용이 이어질 것으로 내다봤다.

김 교수는 "최근 새롭게 등장하는 계열과 치료제로 인슐린 저항성에 두는 관심이 소폭 떨어졌으나, 치료제를 사용하지 않고 인슐린 저항성을 낮추려면 체중감량이 유일하며 인슐린 저항성이 두 배로 증가하면 필요한 인슐린도 두 배로 필요한만큼, 전문의들은 지속적으로 인슐린 저항성에 주목할 수밖에 없다"면서 "SGLT-2억제제도 기전을 보면 인슐린 저항성을 개선하는 쪽에 가깝지만 TZD는 말 그대로 오리지날 인슐린 저항성 개선제"라고 설명했다. 

그러면서 "TZD 계열 치료제의 대표적인 부작용이 체중 증가인데, SGLT-2억제제와 같이 처방하거나 복합제로 출시로 이 같은 문제가 많이 개선되고 있다"며 "앞으로 비만환자가 증가하면서 TZD 계열 치료제 시장은 훨씬 더 커질 것"이라고 전망했다.