[메디게이트뉴스 박도영 기자]​ BRCA는 Breast의 BR과 Cancer의 CA가 합쳐진 용어로, 영화배우 안젤리나 졸리를 통해 유전자 변이 및 검사의 중요성이 널리 알려졌다. BRCA 유전자는 손상된 DNA를 복구해 정상세포가 종양으로 발전하지 않도록 한다.

BRCA에 변이가 있으면 유방암과 난소암, 췌장암, 전립선암 발생에 영향을 준다. 유방암과 난소암 가족력이 있는 안젤리나 졸리는 BRCA 검사를 통해 BRCA1 유전자에 변이가 있다는 사실을 알게 되면서 2013년과 2015년 각각 유방과 난소의 예방적 수술을 받았다.

린파자는 최초의 PARP(폴리 ADP 리보스 중합효소중합효소, Poly ADP Ribose Polymerase) 저해제로, 캡슐은 2014년 난소암, 정제는 2017년, 2018년 각각 난소암과 유방암 치료제로 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받았다. 동시에 BRCA 변이가 있는 난소암과 유방암 치료를 위한 표적항암제로 승인받은 첫번째 의약품이다.
   
린파자는 특히 재발률이 높은 난소암에서 유지요법의 임상적 가치를 입증했다는 점에서 주목받고 있다.

린파자정은 BRCA 변이 난소암 환자를 대상으로 1차 및 2차 이상 유지치료 단계에서 유지요법의 유효성을 증명했고(SOLO-1, SOLO-2), 1차 유지요법에 대한 임상연구에서 40.7개월까지 무진행 생존기간(PFS) 중앙값이 도출되지 않아 난소암 환자의 장기 생존에 대한 기대감을 고조시켰다.

린파자캡슐로 진행된 2상 임상(STUDY-19)에서는 BRCA 변이 여부와 무관하게 난소암 환자에서 위약 대비 질병 진행 및 사망 위험을 65% 감소시키면서 모든 난소암 환자에서 린파자로의 치료 가능성을 시사했다.

방사선종양학과 전문의로 한국아스트라제네카 의학부에 소속된 이주환 이사를 만나 최초의 PARP 저해제로써 린파자의 임상적 유효성과 특히 난소암 치료에서의 가치에 대해 들었다.

이 이사는 연세의대를 졸업했고, 방사선종양학과 전문의 과정을 마친 뒤 제약회사에 입사했다. 현재 난소암과 유방암 등 여성암과 혈액암, 현재 개발중인 항암제 파이프라인을 맡고 있다.
 

PARP 저해제, 암세포 DNA 복구 막아 보다 많은 세포 사멸 유도

우리 몸의 DNA는 끊임없이 손상과 변이, 복구를 반복한다. 암세포 역시 다른 세포와 마찬가지로 DNA 손상과 변이, 복구 과정을 반복하는데, 복구가 원활하게 이뤄지면 암세포의 증식이 더 잘 이뤄지고, 손상이 복구가 안되면 암세포의 사멸로 이어진다. PARP는 DNA의 단일 나선이 손상됐을 때 손상 부위에 작용해 이를 복구한다.

이 이사는 "PARP 저해제는 이러한 PARP의 활성화 영역에 작용해 손상된 암세포 DNA 복구를 저해, 암세포의 사멸을 유도한다"면서 "BRCA 유전자 변이가 있으면 세포가 유전자를 복구하는 한 쪽 다리가 무너진 테이블과 같아 PARP의 활성화를 억제하면 나머지 한 쪽 다리도 무너지게 된다. 이렇게 보다 많은 세포의 사멸을 유도하는 것이다"고 기전을 설명했다.
 

난소암에서 유지요법이라는 새로운 영역 개척

이 이사는 린파자에 대해 "기존 치료의 효과를 오래 유지시켜 환자가 치료를 받으면서 지속적으로 삶을 영위할 수 있게 해주는 새로운 치료 패러다임을 제시하는 약제다"고 소개했다.

난소암 환자에서 1차 유지요법에 대한 임상3상인 SOLO-1 연구를 시작할 당시, 진행성 난소암 치료에 있어 표준 치료요법(Standard of care)은 백금기반 항암화학치료였다.

이  이사는 "난소암의 질병 특성상 환자가 느끼는 자각증상이 거의 없고, 따라서 상대적으로 늦은 병기에 진단되는 경우가 많다. 난소암은 백금기반 항암화학요법에 대해 치료 반응이 우수한 편이지만, 재발을 반복하고 점차 재발 간격이 짧아지면서 결국 더 이상의 치료가 힘들어지게 된다"고 말했다.

BRCA 유전자 변이가 있는 난소암 환자라도 백금기반 항암화학요법에 치료 반응이 있으면 이후의 질병 진행까지 기다리면서 지켜봤다. 그러다 질병이 진행되면 2차 백금기반 항암화학치료를 받았다. 그 이후 또 3차까지 재발이 되고, 재발 간격도 점차 짧아진다.

이 이사는 "린파자는 유지요법이라는 새로운 영역을 개척했다"면서 "항암화학치료 이후 질병이 진행 또는 재발될 때까지의 시간을 린파자 유지치료를 받으면서 연장시킬 수 있게 된 것이다. 이로 인해 난소암 환자는 무진행생존기간의 연장뿐만 아니라, 향상된 삶의 질을 누릴 수 있게 됐다"고 설명했다.

특히 STUDY-19 연구에서 린파자 치료군 중 6년 이상 린파자 유지요법을 계속 하고 있는 환자가 전체 참여자 중 11% 정도를 차지했다. 환자들이 6년까지도 린파자를 복용하며 삶을 유지하고 있는 것이다.
 

임상결과 환자들에게 장기 생존의 희망 주고 삶의 질도 개선시켜

난소암 관련 린파자의 가장 최근 발표된 대표적인 연구로 SOLO-1이 있다. 2018년 유럽종양학회(ESMO)에서 발표됐고, 이 연구는 BRCA 변이가 동반된 난소암 환자에서 1차 유지요법으로서 린파자의 효과와 안전성을 입증한 3상 연구다.

BRCA 변이가 동반된 난소암 환자를 대상으로 1차 치료로 백금기반 항암화학치료를 받은 후 린파자 유지치료와 위약군을 비교했고, 질병 진행 및 사망위험을 70% 감소(Hazard ratio(HR) 0.3) 시킬 수 있음을 입증했다.

또한 1차 치료를 받고 나서 완전 반응이나 부분반응이 있었던 환자를 대상으로 유지치료의 효과를 통해 삶의 질을 유지하면서도 다음 항암화학요법까지의 기간을 연장시키는 효과를 확인할 수 있었다.

이 이사는 "SOLO-1 임상 연구 결과, 대조군 대비 (발표 당시) 40.7개월까지 추적 관찰 했는데 그 때까지도 린파자 군은 무진행 생존기간 중앙값이 도출되지 않았다. 데이터가 발표되기 전까지 추적 관찰 상태에서 절반이 넘는 환자가 질병 진행 또는 사망을 경험하지 않은 상태였다는 의미다"면서 "이러한 결과는 난소암 환자 치료의 패러다임을 바꿀 수 있는 유효성 데이터다"고 말했다. 

이어 "또 한가지 주목할 점은 1차 항암화학요법 이후 유지요법으로 사용했을 때 질병 진행이나 사망 위험을 70%까지 감소시키는 것으로 나타났을 뿐 아니라, 그 다음 치료까지의 기간도 연장시키는 효과가 확인됐다는 것이다. 재발 시 그 다음 치료까지의 기간도 위험비가 0.5로, 위험을 50% 줄여준 것으로 나타났다. 1차 치료 이후 유지요법으로 사용됐지만 그 이후에도 환자의 질병 진행을 늦춰주는 영향이 있는 것으로 확인됐다"고 강조했다.

SOLO-2 연구는 2차 항암화학요법 치료 이후 린파자의 치료효과와 안전성을 확인한 연구다. 린파자정은 SOLO-2의 추가 분석을 통해 위약 대비 삶의 질을 반영한 무진행 생존기간(QAPFS: Quality-Adjusted PFS)을 6.68개월 연장했으며(각각 13.96 개월, 7.28개월), 질병 증상 및 유해반응을 겪지 않는 기간(QTWiST: Quality Time Without Symptoms or Toxicity)을 2배가량 개선했다(각각 15.03개월, 7.7개월).

마지막으로 STUDY-19 연구는 린파자 캡슐로 진행된 2상 임상이다. BRCA 유전자 변이에 상관없이 난소암의 2차 유지요법 치료를 시행했을 때, 위약군 대비 질병 진행 및 사망 위험의 65% 감소를 입증했다. 추후 BRCA 변이 환자군을 대상으로 한 분석을 통해 린파자 군에서 무진행 생존기간 중앙값이 11.2개월, 위약군이 4.3개월로 나타났고, HR 0.18로 위약 대비 질병 진행 및 사망 위험을 82% 감소시켰다.

린파자의 안전성 관련 이 이사는 "SOLO-1 임상 자체는 대조군이 위약이다. 따라서 위약 대비 부작용이 있을 수 있고, 빈혈, 오심, 구토 등의 이상 반응이 보고됐다"면서 "하지만 대부분은 경증(mild) 또는 중등증(moderate)에 해당하는 조절 가능한 이상 반응이었고, 용량 조절로 대부분 치료 지속이 가능했다"고 했다.
 

소외된 암종 광범위하게 커버할 수 있는 약제로 가능성 높아  

제약사뿐 아니라 사회적으로도 난소암에 더 많이 관심가져야

이 이사는 린파자만의 특징에 대해 "난소암의 1차 유지요법으로 SOLO-1에서 HR이 0.3으로 나타난 결과는 어떤 약제도 보이지 못했던 우월한 결과다. 1차 유지요법으로 질병 진행이나 사망위험을 70% 줄였다는 것은 린파자가 PARP 저해제 중 퍼스트인클래스(1^st in class)일뿐 아니라 베스트인클래스(Best in class)라고 할 수 있을 정도의 연구 결과다"고 소개했다.

그는 "린파자는 퍼스트인클래스의 역할을 충실히 수행하고 있고, 이는 PARP 저해제가 효과 있는 것으로 알려진 질환 군에 있어서 환자들에게 치료 가치를 전할 수 있도록 하는 많은 임상시험으로 이어졌다. 현재 린파자는 난소암, 유방암, 췌장암, 전립선암 등의 암종에서 3상 임상근거가 확인된 유일한 PARP 저해제다"고 덧붙였다.

마지막으로 이 이사는 "난소암 환자들은 상대적으로 다른 여성암에 비해 환자 수가 적고, 질병 진행이 많이 된 후 진단받는 경우가 많다. 따라서 환자들이 상대적으로 목소리를 크게 내지 못한다. 제약회사는 물론 사회적으로도 난소암에 대해 관심을 더 많이 가져야 한다고 생각한다"고 강조했다.

이 이사는 "또 다른 적응증인 유방암 역시 일반적으로는 여러 표적치료제가 이미 허가돼 있고, 상대적으로 환자분들의 치료 성적도 좋은 것으로 알려져 있지만, 이번에 린파자가 허가를 획득한 삼중음성유방암을 포함한 HER2 음성 전이성 유방암의 경우 치료 옵션이 상당히 제한적이었다"라며 "린파자가 이 환자들을 대상으로 의미있는 치료 효과를 보여줬기 때문에 기존에 치료 혜택을 보지 못했던 환자들에게 보다 많은 치료옵션을 제공한다는 큰 의미가 있다"고 말했다.