[메디게이트뉴스 배진건 칼럼니스트] 2018년 10월 19일 자 칼럼에서 면역항암제 예측 바이오마커 PD-L1 발현율에 따른 환자선정 범위 하나가 어떤 결과를 낳았는지 소개한 바 있다(바둑처럼 BMS의 악수(惡手)가 손바람을 일으켰다).

비소세포폐암(NSCLC) 1차 치료제 경쟁에서 BMS는 상대적으로 폭넓은 환자 대상으로 옵디보를 사용할 수 있도록, 임상시험 대상을 PD-L1 발현율(tumor proportion scores, TPS)이 5% 이상인 환자로 규정했고, 반면 머크(MSD)는PD-L1 발현율이 50% 이상인 환자를 대상으로 키투르다 임상을 진행했다.

임상시험 결과 BMS의 옵디보는 대조군인 화학요법제에 비해 치료군에서 무진행 생존기간(PFS, progressive-free survival)의 뚜렷한 개선을 보이지 못했다. 반면, 머크는 기존 표준 치료인 백금 기반 항암화학요법과 키트루다 단독 치료 요법 효과를 비교한 결과, 표준 치료 항암화학요법 대비, 질병 진행 혹은 사망의 위험을 50% 감소시켰고, 사망 위험은 40% 줄였다.

그 결과로 키트루다는 NSCLC의 1차 치료제로 사용할 수 있는 허가를 2016년 11월 취득했다. 왜 같은 PD-1 항체가 이런 상반된 임상결과가 나타났을까. 키투르다와 옵디보는 같은 PD-1타겟에 결합하는 서로 다른 항체이고 각각 단백질 내에 서로 다른 에피톱에 결합한다.

그러나 항체 결합으로 인한 하위 시그널의 변화나 기전 상으로는 매우 유사한 양상을 보인다. 이런 분자학적인 차잇점을 배제한다면, 키트루다가 옵디보의 상반된 임상결과의 핵심은 결국 대상 환자 'PD-L1 발현율'이다.

바이오마커로 인해 쓰라린 경험을 한 BMS는 옵디보와 여보이(CTLA-4 항체)의 병용으로 다시 NSCLC의 1차 치료제 시장에 뛰어들었다. 약물 반응 예측 바이오마커는 PD-L1이 아닌 종양변이부담(tumor mutation burden, TMB)이었다.

PD-L1 발현과는 독립적으로, NSCLC의 45%가량에서 특징적으로 나타나는 새로운 바이오마커인 TMB가 높은 환자에서 일차평가변수로 무진행생존기간을 평가하는 것이다.

BMS는 미국암연구협회 연례학술대회(AACR 2018)에서 옵디보와 여보이 병용요법 3상 임상 CheckMate-227 연구결과를 발표했다. CM-227은 이전에 치료받은 적이 없는 4기 또는 재발성 비소세포폐암 환자에서 옵디보와 옵디보+여보이, 옵디보+백금기반 이중 항암화학요법을 PT-DC와 비교 평가한 3상 임상이다.

최소 11.5개월 추적 관찰한 결과 면역항암제 병용요법군은 PT-DC군보다 질병 진행률이 42% 낮은 것으로 나타났다. 1년간 무진행 생존율은 각각 43%, 13%로 거의 3배 차이가 있었고, 1년 시점에서 반응 지속율은 68%, 25%였다. 객관적 반응률은 옵디보+여보이군 45.3%인 반면 PT-DC군은 26.9%였다. 여기까지는 새로운 바이오마커인 TMB의 가능성이 긍정적으로 보였다.

그러나 BMS는 지난 1월 24일 지난해 4분기 실적을 발표하는 자리에서 FDA에 제출했던 옵디보+여보이의 적응증 확대 허가 신청(sBLA)을 철회한다고 밝혀 시장을 놀라게 했다. 병용요법이 임상적 혜택을 추가로 제공할 것으로 기대되고 있었지만 문제는 전체 생존기간 데이터를 검사하였을 때, 종양변이부담이 높은 환자와 그렇지 않은 환자 간에 의미 있는 차이가 보이지 않았다.

FDA는 NSCLC의 1차 치료제 세팅에서 TMB가 의미 있는 바이오마커로 간주되려면 더 많은 자료가 필요함을 요청하였고, BMS는 CheckMate-227 임상의 최종 결과까지 기다리는 옵션만을 가지고 있었다. 결국 메가베이스 당 돌연변이 수 10 이상의 TMB 보유 NSCLC 환자 대상의 옵디보와 여보이 병용요법의 허가 신청을 철회, 보류하는 결과를 낳았다.

암을 비롯한 여러 다양한 질병의 진단에 활발히 이용되고 있는 양전자 단층촬영(PET)을 이 경우에 적용해 볼 수 있을까? PET을 통해 환자의 종양에서 발현하는 PD-L1을 실시간으로 측정해 면역항암제의 반응성을 예측할 수 없을까?

바이오마커의 경쟁에서 뒤쳐지고 있는 BMS에게는 ‘Adnectins: engineered target-binding protein therapeutics’ 라는 비밀병기가 있었다. 2007년에 Adnexus라는 회사를 사들여 조용히 노력을 기울였다. 아드넥틴은 타입 III 파이브로넥틴의 10번째 도메인(¹⁰Fn3)을 기반으로 ‘치료 단백질’을 만드는 기술이다.

아드넥틴은 항체와 비슷한 수준의 nM ~pM affinity와 specificity를 가졌지만 크기가 작고 쉽게 엔지니어링할 수 있는 장점을 가졌다. PD-L1에 선택적으로 붙을 수 있는 ‘PD-L1 Adnectin’을 먼저 만들고 거기에 링커와 PET 리간드가 될 수 있는 18F 유도체를 만들었다(¹⁸F-BMS-986192)[J Nucl Med 2018; 59:529–535].

지난 2월 7일 뉴욕에서 열린 ‘Immuno-Oncology 360^o’에서 NSCLC 대상 PET 바이오마커를 통해 니볼루맙 약물 반응성을 예측하는 초기 개념입증(PoC)임상 결과를 발표했다.

BMS는 PD-1발현을 볼 수 있는 ‘⁸⁹Zr-nivolumab’과 PD-L1발현을 볼 수 있는 ‘¹⁸F-BMS-986192’의 두 가지 PET을 사용했다. [Whole body PD-1 and PD-L1 positron emission tomography in patients with non-small-cell lung cancer, Nature Communicationsvolume 9, Article number: 4664 (2018)] PET 바이오마커는 둘 다 안전하고 종양과 정상 조직이 분명한 대조를 보였지만 종양에 들어가는 것에는 환자에 따라 이질성을 보였다. 면역조직화학검사(IHC)로 확인한 결과 ≥50% PD-L1의 환자에게서 더 선명하게 잘 보였다.

PD-L1 발현 여부를 확인하는 IHC에는 생검 시 종양의 어느 조직 부위를 취하느냐에 따라 종양 이질성 때문에 PD-L1 발현 정도가 달라질 수 있는 기술적인 어려움이 존재한다. 환자의 조직을 떼는 것이 침윤적(invasive)이기에 환자에게도 힘이 들고 결과를 얻기까지 시간이 상당히 걸린다.

하지만 PET 바이오마커(예를 들어 ¹⁸F-BMS-986192)는 무엇보다도 암 조직을 떼어내지 않고도 PD-L1 발현을 볼 수 있는 비침습적인 방법이란 장점을 가지고 있다. 110분의 짧은 반감기를 가지고 있어 비교적 높은 방사선량을 투여할 수 있고, 고화질의 정보를 얻을 수 있으며 그리고 하루에 여러 번의 연속 검사를 시행할 수 있는 장점을 지닌다.

또한 화학적 성질의 변화 없이 체내 성분대사, 약물대사, 수용체 영상화가 가능하기에 정량 분석에 더 유용할 수 있다. 일단 암의 존재가 확인된 뒤라면 PET의 장점은 전이암의 위치를 추적하거나 암의 치료효과를 판정하고 재발 여부를 평가하는 데 매우 요긴하다.

NSCLC의 1차 치료제라는 거대한 시장을 침투해 가려는 대형제약사들의 경쟁과, 그 경쟁에서 이기고자 각자 내세운 무기들, 그리고 임상에서 그들의 이론이 실제로 환자들에게 효능을 제공할 수 있는지, 그로 인해 분기 별로 각각의 치료제의 매출 추이가 어떻게 반영되는지가 최근 수년 간의 재미있는 관전 포인트다.

더 먼저 개발하여 선두로 치고 나갔으나, 여러 번의 운 나쁜 오판으로 쓰라린 경험을 한 BMS가 조용히 준비 중인 새로운 무기, PD-L1 PET이 면역관문억제제의 바이오마커 시장에 어떤 판도의 변화를 가져올지 매우 궁금하다.


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