[메디게이트뉴스 배진건 칼럼니스트] 우리 몸 안에서 세포와 세포가 서로 말하는 신호전달 기전은 생명현상의 본질이다. 신호전달 기전 중 제일 많이 연구된 분야는 단백질 간의 대화이고, 단백질에 인산(phosphate)을 붙이는 인산화효소(kinase)의 작용과 반대로 이 시그널을 제거하는 탈인산화효소(phosphatase) 작용이 주를 이룬다.

2001년백혈병의 일종인 만성골수성백혈병(chronic myeloid leukemia, CML) 치료제로 첫 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받은 글리벡(Gleevec, 성분명 Imatinib)으로부터 시작해 현재 승인 받은 인산화효소 억제제(inhibitor)는 총 43개가 넘지만 그 과정의 정반대인 탈인산화 과정으로 승인 받은 약은 'FK506''이 유일하다.

타크로리무스(tacrolimus)라는 이름으로도 불리는 이 약은 칼시뉴린(calcineurin)의 탈인산화 활성을 억제한다. 인산화효소에 비해 탈인산화(phosphatase) 과정과 연관된 약의 개발이 어려운 이유 중 가장 큰 요인은 대부분의 경우, 탈인산화효소의 종류가 한정된 데에 비해 효소단백질의 촉매부위(catalytic site)가 서로 매우 유사하며, 그 촉매부위가 인산화효소에 비해 저분자물질이 강하게 결합하여 저해하거나 활성을 증가시키기에 유리한 환경이 아니기 때문이다.

일반적으로 어느 단백질의 활성제를 발견하는 것이 그 단백질의 저해제를 발견하는 것보다 스크리닝 상의 테크닉 적으로, 또 확률적으로 무척 어렵다. 그러나 아무리 기술적으로 어려워도 탈인산화(phosphatase) 과정의 활성제나 반대의 억제제를 발견하는 일은과학적으로 새로운 경로를 개척하는 것이고 신약 개발자들에게 재미있는 도전이다.

최근 신약개발 관련된 여러 기술의 발달로 과거에는 어려웠던 개발이 가능해졌고, 이런 특정한 생체 반응(tyrosine phosphatase)에 포커스를 맞추는 신약개발은 향후 매우 중요한 추세로 부상할 것으로 생각된다.

때로는 탈인산화효소를 저해하는 병의 치료를 위한 신호전달체계로 이어지는 경우도 있다. 올해 2019년 1월 2일자 'Cell Reports'에 'SHP2 Drives Adaptive Resistance to ERK Signaling Inhibition in Molecularly Defined Subsets of ERK-Dependent Tumors'라는 논문이 발간됐다.

ERK라는 인산화효소에 의존하는 종양들을 잡기가 어려운 것은 저항성 적응력(adaptive resistance)이 뛰어나기 때문이다. 수용체로부터 내려오는 메시지를 피드백(feed-back) 활성화를 이용해 내성을 만든다. 이런 내성을 극복하기 위해 연구팀은 ERK 인산화효소와 SHP2 탈인산화효소의 억제제를 동시에 처리했다.

이런 전략은 지금까지 잡기 어려운 TNBC(triple-negative breast cancer), Ras mutations at G12 종양을 극복할 수 있었다. 즉 SHP2 탈인산화효소의 저해제가 여러 종양 타입에서 기존 인산화효소 저해제에 대한 내성 극복을 위해 병용투여 신약으로서의 가능성을 제시한 것이다. 

신약개발 타겟으로 제일 먼저 주목을 받은 탈인산화효소가 Protein tyrosine phosphatase 1B(PTP1B)이다. 2000년 초 PTP1B가 당뇨에서 인슐린 신호전달체계를 저해하는 피드백 신호로 작용한다는 것이 알려진 후다.

PTP1B의 활성이 증가하면 인슐린에 대한 저항성이 생기며 제2형 당뇨병의 발생이 촉진된다. PTP1B 유전자를 제거한 쥐들의 경우, 인슐린 수용체의 자가인산화(autophosphorylation)가 증가하고, 근육세포나 간세포들이 인슐린에 민감하게 반응한다. 또한 체지방의 형성이 낮고, 영양의 과다 공급에 의한 비만에 저항성이 높다.

이들 쥐들은 발생이나 생식기능이 정상이며, 암의 발생 빈도가 높아지지 않아, PTP1B는 당뇨/비만을 치료하기 위한 약물의 타겟으로 각광받아 많은 글로벌 제약사들이 저해제 개발에 착수했다.

하지만 저분자 억제제를 발견하기에는 기술적인 난점에 부딪혔고 아직까지 약이 개발되지 못했다. 어려운 이유는 탈인산화효소 간의 효소반응도메인이 모두 유사해 다른 효소와의 선택성을 부과하기 어려웠고 선택성이 떨어지는 저해제는 곧바로 각종 독성으로 이어지며 이러한 독성은 안전성을 크게 요구하는 당뇨신약으로는 적합하지 않았다.

게다가저분자화합물이 이 탈인산화효소의 활성부위에 강하게 결합하기에는 그 구성 아미노산들이 양극성(positively charged)이고 공간이 좁은 관계로이 모든 활성과 경구제제로서의 물성 프로파일을 모두 맞추기에는 기술적으로 매우 어려웠다.  

면역반응에 중요한 탈인산화효소로, src-Homology-2 (SH2) domain을 갖는SHP1(SH2-domain containing PTP1) 과 SHP2가 있다. SHP1의 유전자에 변이 쥐에서는 다양한 조혈세포들이 과다하게 증식하게 되고, 최종적으로 면역결핍이나 자가면역질환을 일으키게 된다.

이 쥐들에서는 SHP1 유전자에 point mutation이 일어나 splicing에 영향을 미치게 돼, SHP1 단백질이 전혀 만들어지지 못하거나, 매우 낮은 활성을 가지는 SHP1이 만들어 진다. 이 경우 ZAP70 또는 SYK 같은 기질 단백질의phosphotyrosine(pY)을 탈인산화를 하지 못하고, 궁극적으로 세포의 증식이 촉진된다. 

그 외에도 SHP1과 SHP2는 감염성 질병을 치료하는 약의 타겟이 될 수 있다. 리슈마니아증(Leishmaniasis) 치료제인 sodium stibogluconate는 SHP1과 SHP2를 억제한다는 것이 알려져 있다. 또한 병원균인 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)의 단백질인 CagA는 균의 생존에 필수적이고 대장암과 MALT lymphoma의 형성에 관련돼 있으며. 최근 CagA가 SHP2를 인산화를 통해 활성화시킨다는 것이 알려졌다. 

여러 생명체의 유전체 정보가 얻어지면서, 생명체에 존재하는 전체 탈인산화효소의 종류가 밝혀졌다. 또한 탈인산화효소를 대상으로 한 생화학적 실험, 단백질구조의 결정, 유전학적 연구를 통하여 탈인산화효소의 세포 내 역할을 깊이 이해할 수 있게 됐다.

탈인산화효소는 면역관련 질환, 당뇨, 암 등 많은 인간의 질병과 관련되어 있으며, 새로운 치료제의 타겟으로 발전될 것이다. 앞으로 탈인산화효소와 여러 질병 사이의 관계가 심도 있게 연구될 것이며, 지금까지 관심이인산화효소으로부터 옮겨져 탈인산화효소의 새로운 치료제의 개발도 가속화될 것으로 전망된다.


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