[메디게이트뉴스 박도영 기자] 올해 3월 산도스(Sandoz)와 노바티스(Norvatis), 미국 오레곤의학연구센터, 록키마운틴암센터, 미국 의료 컨설팅기업 에이밸리어헬스(Avalere Health), 이탈리아 IBD센터 등 공동 연구팀이 국제 학술지 Drugs에 바이오시밀러(biosimilar) 전환 관련 연구 90건을 분석한 연구결과를 발표했다.

이 연구에서 산도스 힐렐 코헨(Hillel P. Cohen) 박사팀은 현재까지 발표된 문헌 자료 90건을 분석했을 때 오리지널 의약품에서 바이오시밀러로 전환해도 효능 감소나 면역원성, 안전성 문제 증가가 발생하지 않는다고 밝혔다.

28일 관련업계에 따르면 오리지널 제약회사인 얀센(Janssen)의 연구팀이 해당 논문의 일부 한계점과 이용 가능한 데이터에 대한 과도한 해석을 지적하는 레터(letter)를 발송, 저널 최신호에 게재됐다. 저자는 얀센 면역학 부문 통합근거팀 리더 안토니오 피레스(Antonio Pires), 레미케이드(Remicade, 성분명 인플릭시맙) 물질개발팀 시니어 디렉터 카비타 고얄(Kavitha Goyal), 의학부 부회장 앤드류 그린스펀(Andrew Greenspan) 박사다.

이에 원 논문 저자인 코센 박사팀은 동시 게재된 답변 레터에서 "오리지널을 바이오시밀러로 전환했을 때 임상 결과(clinical outcomes)가 변경되지 않는다는 기본 결론을 변경하지 않는다"며 "논문의 주요 목적을 혼란스럽게 하는 것에 대해 주의해야 한다"고 반박했다.

두 레터 내용을 바탕으로 두 연구팀이 어떤 부분을 문제삼고, 어떻게 반박하는지 살펴봤다.

얀센팀, 방법론적 문제 제기…"부정적 결과 없는 데이터만 설명"

먼저 얀센 피레스 박사팀은 "저널의 타이틀과 서문에서 논문을 체계적 문헌 고찰로 묘사하고 있지만 코크란 쳬계적 고찰(Cochrane systematic review)에서 요구하는 단계와 요소가 부재하다"고 말했다.

파레스 박사팀에 따르면 이 논문에서는 무작위임상연구(RCT)와 소규모 리얼월드근거(RWE) 연구가 모두 포함됐는데 이 가운데 동료검토(peer-review) 저널에 발표되지 않은 데이터도 있었다. 근거의 등급이나 데이터 가중치가 매겨지지 않았고, 독립적인 검토위원회가 분석에 참여하지 않았다.

피레스 박사팀은 "이번에 분석한 것은 14개 이상 다른 질병 상태에 대해 최소 12개의 다른 오리지널 의약품에 대한 근거로, 약물의 치료작용과 모집단, 연구 유형, 연구결과가 너무 다양해 단일 접근법으로 검토하고 특정 결론을 내릴 수 없다"고 비판했다.

또한 "특히 대규모 RCT의 경우 긍정적인 연구결과나 부정적인 결과가 없는 데이터 세트만 설명했다"며 "PLANETAS와 일본 류마티스 관절염 연구에서 CT-P13(셀트리온 램시마 개발명)으로 전환된 환자군에서 팔에서 부작용 증가가 관찰됐지만 이는 설명되지 않았다"고 지적했다.

피레스 박사팀은 "RWE에서도 네덜란드 연구팀이 DANBIO는 CT-P13으로 전환한 뒤 예상보다 높은 중단율에 대해 보고했지만 이는 언급되지 않았거나 완전히 설명되지 않았다"며 "이탈리아, 터키, 프랑스의 류마티스 관절염 또는 염증성장질환(IBD) 환자에 대한 추가 연구에서 바이오시밀러로 전환된 환자에서 더 높은 중단율 또는 부작용을 보였지만 설명하지 않았다"고 설명했다.

코헨 박사팀은 산도스의 뉴포젠(Neupogen, 성분명 필그라스팀), 엔브렐(Enbrel, 성분명 에타너셉트), 휴미라 바이오시밀러에 대한 다중 스위치(mutiple switch) 연구 3건을 강조했다. 피레스 박사팀은 이 자료는 미국 식품의약국(FDA)의 상호교환가능성(interchangeability) 기준을 충족하지 못하며, 다른 생물학적 제제에 일반화될 수 없다고 했다.

피레스 박사팀은 "코헨 박사팀은 오리지널에서 바이오시밀러로 전환했을 때 임상 결과가 바뀔 수 있는지에 대한 질문에 포괄적으로 답하지 못했다"며 "RCT 데이터가 바이오시밀러와 오리지널 간의 생물학적 동등성을 입증했지만, 리얼 월드에서 바이오시밀러로 전환한 결과와 상호교환가능성 맥락에서 다중 스위치의 결과는 완전히 밝혀지지 않았고, 이에 대한 추가 연구가 필요하다"고 결론내렸다.

산도스팀, 결과 패턴 명확해…"전환이 문제라는 일관된 근거 없다"

이러한 지적에 산도스 코헨 박사팀은 "우리의 논문 의도는 오리지널에서 바이오시밀러로 전환하는 것이 문제가 있다는 확실하고 일관된 증거가 있는지를 중립적으로 평가하는 것이었다"면서 "접근법에 논쟁이 있을 수 있다는 것은 여기서 가장 중요한 문제가 아니며, 출판의 주요 목적을 혼란스럽게 하는 것에 주의해야한다. 90개 논문 가운데 88개 논문 저자가 자신의 개별 연구 결과에 대해 유사한 결론에 도달했다는 점에서 전반적인 패턴은 명확했고 모호하지 않았다"고 반박했다.

이어 "우리의 검토에는 한계가 있지만, 그럼에도 이용 가능한 데이터를 과도하게 해석하지 않았다고 생각한다"며 "우리는 오리지널에서 바이오이밀러로 전환하는 것이 문제되지 않는다는 점을 절대적으로 주장하지 않는다. 오히려 전환이 문제가 있다는 일관된 근거가 없으므로, 전환 행위가 본질적으로 위험할 수 있다는 믿을 만한 이유가 없다고 결론내렸다"고 덧붙였다.

더불어 제기된 방법론적 문제에 대해 "각 연구의 질을 평가하는 프로세스는 사전 에 정의됐고, 분석을 진행하기 전에 독립적인 경험이 풍부한 제3자를 활용해 모든 결과와 판결을 검토했다"면서 "피레스 박사팀이 결론을 도출하기에는 연구의 다양성이 너무 크다고 한 것에 대해서도 강하게 반대한다. 연구된 제품의 다양성과 적응증, 연구 설계, 평가변수(endpoints), 개별 연구 분석은 우리 검토의 강점이다"고 설명했다.

높은 탈락률이나 부작용에 대한 지적에 대해서는 "우리 검토에서 가장 중요한 사전 정의된 원칙 가운데 하나는 개별 데이터 포인트를 사용하지 않고, 개별 논문의 결론을 수용하기로 한 것이다"며 "같은 연구에서 근거의 전체를 무시하고 특정 데이터 포인트를 선택하는 것은 부적절하다"고 말했다.

DANBIO는 CT-P13으로 전환한 뒤 예상보다 높은 중단율이 지적됐다는 것의 경우에도 해당 연구팀이 관련 논문에서 "탈락률 증가가 객관적 징후와 증상 증가보다 주관적인 압통관절수(TJD)와 환자의 질병 활성도 종합 평가, 주관적인 이상반응 증가로 주로 발생했다"며 "환자와 의사 모두 바이오시밀러 전환에 대해 인식하고 있는 것이 공개 임상 연구에서 상당한 중단률의 원인으로 보인다"고 결론내렸다고 반박했다.

코헨 박사팀은 "피레스 박사팀이 지적한 다중 스위치 연구는 여러번 스위치하는 것의 임상적 영향을 평가하기 위해 설계됐고, 특정 규제 요구 사항을 다루지 않았기 때문에 이번 검토와 관련이 없다"며 "이 세 가지 연구는 최초의 다중 스위치 연구로, 규모가 크고 견고하게 설계됐으며 강력한 효능 및 안전성 데이터를 제공한다고 생각한다"고 전했다.

마지막으로 "사용 가능한 모든 정보를 고려했을 때 검토 결과는 명확하다"며 "지금까지 수집된 광범위한 데이터는 오리지널에서 바이오시밀러로 전환해도 본질적으로 위험하지 않고, 환자와 의료 전문가 및 일반 대중이 문제가 있다고 가정해서는 안 된다는 것을 보여준다"고 강조했다.