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    CGRP 억제제 외 편두통 치료제 나올까…국제연구팀, 3개 희귀변이 포함 새 약물 표적 발견

    편두통 아닌 적응증 치료제로 개발 중이거나 연구되는 치료제 없는 표적도 존재

    기사입력시간 2023-10-29 16:37
    최종업데이트 2023-10-29 16:37

    사진: 디코드 제네틱스 카리 스테판슨 CEO(자료=디코드 제네틱스).

    [메디게이트뉴스 박도영 기자] 암젠(Amgen) 자회사인 디코드 제네틱스(deCODE Genetics) 주도로 진행된 대규모 국제 편두통 유전학 연구에서 편두통을 예방하는 희귀 변이가 발견되면서 새로운 약물 표적을 개발할 가능성이 열렸다. 일부 표적은 편두통이 아닌 적응증의 치료제로 개발되고 있으며, 현재 연구되고 있는 치료제가 없는 표적도 있었다.

    디코드는 국제 연구팀과 편두통 환자 8만 명이 포함된 130만 명 이상의 유전자 데이터 분석 결과를 네이처 제네틱스(Nature Genetics)에 발표했다고 27일 밝혔다.

    연구팀은 이번 연구에서 편두통의 두 가지 주요 아형인 조짐 편두통(migraine with aura, MA), 무조짐 편두통(migraine without aura, MO)과 관련된 서열 변이를 찾는데 집중했다. 그 결과 이러한 편두통 아형 중 하나에 더 영향을 미치는 몇 가지 유전자를 찾았고, 치료법 개발을 위해 표적할 수 있는 새로운 생물학적 경로가 존재한다는 것을 확인할 수 있었다.

    편두통은 전 세계적으로 가장 흔한 만성 통증 질환 중 하나로, 성인의 최대 20%가 앓고 있다. 최근 편두통의 유전학 및 기본 생물학에 대한 연구가 진전되면서 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드(CGRP) 억제제와 같은 효과적인 새로운 치료법이 개발됐지만, 모든 유형의 편두통에 효과를 보이지 않는다는 한계가 있다.

    연구팀은 "편두통은 다양한 중증도와 증상을 가진 복합한 신경혈관 질환이지만, 유전체 연관 분석(GWAS)에서는 대부분 하나의 표현형으로 연구된다"면서 "이번 연구에서는 6개 유럽 인구 집단에서 수집한 대규모 GWAS 데이터셋을 결합해 주요 편두통 아형인 MA와 MO를 연구했다"고 배경을 설명했다.

    그 결과 44개 변이와의 연관성을 밝혀냈으며, 그 중 12개는 새로운 것이었다. MA 관련 새로운 변이는 4개(PRRT2, PALMD, ABO, LRRK2) 확인했고, 13개 변이는 주로 MO와 연관된 것으로 분류했다.

    연구팀은 "이러한 유전자를 표적하는 약물은 다양한 개발 단계에 있지만 편두통 이외 적응증으로 개발되고 있다"고 설명했다.

    연구팀에 따르면 불안과 불면증, 심혈관 질환 등 7가지 적응증에 대해 5가지 약물이 CACNA1A를 표적한다. LRRK2를 표적하는 약물로는 파킨슨병에 대해 임상시험 중인 디날리 테라퓨틱스(Denali Therapeutics)의 DLN201이 있다.

    특히 눈길을 끈 것은 다양한 유형의 편두통 기저에 있으면서 상당한 영향을 미치는 것으로 보이는 3가지 희귀 변이였다.

    예를 들어 PRRT2 유전자의 희귀한 프레임시프트 변이(frameshift variant)가 있으면 MA뿐 아니라 다른 뇌 질환인 뇌전증 위험이 크지만 MO 위험은 없는 것으로 나타났다.

    또 통증을 느끼는 데 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 유전자 SCN11A에서 편두통 보호 효과와 관련된 몇 가지 드문 기능소실 변이(loss-of-function variant)를 발견했는데, 같은 유전자의 일반적인 염기서열 변이(missense variant)는 편두통 위험과 약간 관련이 있었다. 현재 63개 약물이 다양한 개발 단계에서 SCN11A 표적 치료제로 개발되고 있다.

    마지막으로, KCNK5 유전자를 가리키는 희귀 변이는 중증 편두통과 뇌동맥류에 대한 보호 효과가 크고, 두 질환 사이의 공통 경로를 확인하거나 초기 뇌동맥류의 일부 사례가 편두통으로 잘못 분류될 수 있음을 시사했다. 오픈 타깃 플랫폼에 따르면 KCNK5를 표적하는 약물은 아직 개발되고 있지 ㅇ낳다.

    디코드 카리 스테판슨(Kari Stefansson) 최고경영자(CEO)는 "이번 연구는 편두통을 예방하는 희귀 변이를 발견할 수 있는 시퀀싱된 개인의 대규모 데이터셋을 포함하고 있어 잠재적으로 새로운 약물 표적 개발의 길을 열 수 있다는 점에서 특별한 의미를 갖는다"고 말했다.

    한편 이번 연구에는 디코드 과학자들 주도로  코펜하겐 병원 바이오뱅크(Copenhagen Hospital Biobank)와 덴마크 혈액뱅크 연구(Danish Blood Bank Study), 노르웨이의 호달란 건강 연구(The Hordaland Health Studies, HUSK), 미국 인터마운틴 헬스(Intermountain Health) 연구 과학자들이 협력했고, 영국 바이오뱅크(UK Biobank)와 핀란드의 핀젠(FinnGen) 대규모 인구 기반 연구에서 생성된 데이터가 동원됐다.