[메디게이트뉴스 서민지 기자] 칼시토닌유전자연관 펩티드 단클론항체(항CGRP·calcitonin gene-related peptide monoclonal antibody)는 만성편두통 뿐 아니라 삽화편두통에도 효과가 있어 경구용 약에 대한 거부감이나 부작용 우려가 있는 환자들에게 1차치료제로 활용 가능하다는 내용으로 진료지침 개정이 이뤄졌다.

대한두통학회 조수진 회장은 지난 19일 추계학술대회에서 이 같은 진료지침을 개정·보완을 알리고, 해당 약제의 급여적용이 필요하다고 밝혔다.

개정된 지침에 따르면 만성편두통은 매우 고통스럽고 삶의 질을 상당히 떨어뜨리는 질병으로, 삼차신경혈관계의 활성화가 편두통 통증의 중요한 병태생리며 칼시토닌유전자관련펩티드(CGRP)가 그 활성화에 가장 중요한 역할을 하는 신경전달물질이라고 소개했다.

그간 예방 치료는 항고혈압제, 항우울제, 항전간제 등 다른 질환에 사용하는 약물들을 사용했으나 2018년 말 이후 CGRP 자체 또는 수용체를 표적으로 하는 단클론항체 네 가지가 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받으면서 현장진료에 적용되고 있다.

4가지 약제는 갈카네주맙(galcanezumab), 프레마네주맙(fremanezumab), 에레누맙(erenumab), 엡티네주맙(eptinezumab) 등이며, 이들 약제는 편두통 기전에 입각해 개발돼 효과가 뛰어 날뿐만 아니라 부작용도 매우 적은 것으로 보고되고 있다.

진료지침 개정에 앞서 지난 2019년 유럽두통학회는 만성편두통환자에서 CGRP단클론항체 사용을 권고했다. 그 근거로 갈카네주맙, 프레마네주맙, 에레누맙을 대상으로 하는 무작위대조 연구를 제시, 해당 연구결과에 따르면 만성편두통예방치료 목적의 CGRP단클론항체치료는 효과적이고 안전하다고 밝혔다. 

유럽두통학회 진료지침의 발표 후 나머지 항CGRP인 엡티네주맙의 무작위대조연구 결과가 발표됐으며, 이 역시 만성편두통예방치료의 효과와 안전성를 확인했다.

이에 따라 대한두통학회는 갈카네주맙, 프레마네주맙, 에레누맙, 엡티네주맙 등 4개 모두를 권고안에 담은 편두통 예방치료 약제 진료지침 2021을 마련했다.

우선 갈카네주맙은 3상 무작위대조연구인 REGAIN 연구에서 성인 만성편두통 환자를 위약군 558명, 갈카네주맙 120mg군 278명, 갈카네주맙 240mg군 277명 등 2:1:1로 무작위 배정해 3개월간 치료한 결과를 근거로 제시했다. 9~12주째 월간 편두통 발생 일수는 각각 2.7일, 4.8일, 4.6일 감소했고, 기준 상태에 비해 월편두통일이 50% 이상  감소한 비율은 위약군의 15.4%에 비해 갈카네주맙 120 mg군에서 27.6%, 갈카네주맙 240 mg군에서 27.5%로 유의하게 높았다. 심각한 이상 반응은 위약군 4건, 갈카네주맙 120 mg군 1건, 갈카네주맙 240 mg군 5건 등 총 10건이 발생했다.

프레마네주맙에 대한 3상임상연구(HALO CM 연구)는 성인 만성편두통 환자 총 1130명을 대상으로, 다른 임상과 달리 일차 결과변수를 3개월간 월두통일의 평균이며 두통일은 4시간 이상 지속하는 중등도 이상 강도의 두통 발생일 또는 편두통 특이 급성기약물을 복용한 일로 정의했다. 

위약군에서 2.5일 감소한 것에 비해 월투여군에서는 4.6일, 분기투여군에서는 4.3일 감소했으며, 월간 편두통 발생일은 각각 3.2일, 4.9일, 5.0일 감소했다. 편두통 발생 일수가 50% 감소한 환자는 위약군에서 18%, 월투여군에서 41%(p<0.001), 분기투여군에서 38%(p<0.001)이었다. 심각한 이상 반응은 총 14건이 각각 위약군 6명(2%], 월투여군 5명(1%), 분기투여군 3명(<1%)이 발생했다.

에레누맙에 대한 연구는 2상 무작위대조연구로, 북미와 유럽에서 성인 만성편두통 환자 667명을 대상으로 진행됐다. 위약군, 에레누맙 70mg군, 140mg군을 무작위 배정해 4주에 한 번씩 12주 동안 총 3회 약물 또는 위약을 투여했다.

해당 연구 결과 9~12주째 월간 편두통 발생 일수는 각각 4.2일, 6.6일, 6.6일 감소했고, 위약군에 비해 에레누맙 70mg군, 140mg군 모두에서 2.5일 더 감소했다. 기저치 편두통 발생일수에 비해 50% 이상 감소한 비율은 위약군에서 23%, 에레누맙 70mg군에서 40%, 에레누맙 140mg군에서 41%로 유의하게 높았다. 총 15건의 심각한 이상 반응 발생했으며, 위약군에서 2%, 에레누맙 70mg 3%, 에레누맙 140mg 1%였고 사망은 발생하지 않았다. 

엡티네주맙 연구는 18~65세의 만성편두통환자 1050명을 대상으로 진행된 PROMISE-2 연구며, 위약군, 엡티네주맙 100mg군, 엡티네주맙300mg군에 1:1:1로 각각 372명, 374명, 375명씩 무작위 배정해 3개월간 진행됐다.

월간 편두통 발생일수는 각 군별로 5.6일, 7.7일(p<0.0001), 8.2일(p<0.0001) 감소했으며, 편두통 발생 일수가 50% 이상 감소한 환자는 39.3%, 57.6%(p<0.0001), 61.4%(p<0.0001)로 엡티네주맙 치료군에서 유의하게 높았다. 심각한 이상 반응은 위약군에서 3건, 치료군에서 7건 발생했다.

"항CGRP 4개 제제 모두 유효성과 안전성 입증, 모두 권고"

PROMISE-2를 제외한 나머지 약제 연구를 이용해 총 3166명(항CGRP 치료군 1862명, 위약군 1304명)의 만성편두통 환자를 대상으로 체계적 고찰연구를 시행했으며, 일차유효성평가변수는 월간 편두통 발생일 50% 이상 감소 비율로 했다. 그 결과 항CGRP군은 37.4%(689/1844), 위약군 19.1%(244/1,279)였고, 에레누맙과 갈카네주맙을 사용한 연구에서는 75% 이상 감소한 비율에 대한 정보가 있었다. 환자의 비율은 항CGRP 12.7%(95/746), 위약군 6.1%(38/627)로 유의하게 높았다. 

이차유효성평가변수인 기저치 대비 9~12주째 편두통 발생일의 변화에 대한 정보는 총 3개의 연구에서 얻었으며, 위약군에 비해 항CGRP에서 월평균 두통일이 2.03일 더 적었다. 안전성 분석 결과 위약군에 비해 항CGRP치료군에서 주사부위불편감이 유의하게 많았다(290/1,304 vs. 676/1862, p=0.0007)고 치료 중단, 간손상, 구역, 상기도감염, 비인후염, 부비동염, 요로감염은 유의한 차이가 없었다. 

이 같은 임상결과를 종합해 두통학회는 진료지침을 통해 성인 만성편두통 환자에서 갈카네주맙을 예방 약제로 사용하는 것을 권고한다.(근거수준: I, 권고등급: Strong for)

학회 측은 "갈카네주맙은 만성편두통 예방효과를 위한 잘 설계된 1개의 무작위대조연구가 있으며, 위약 대비 효과가 현저히 크기 때문에 사용을 권고한다"면서 "장기적인 예방약제의 복용으로 인한 부작용, 치료순응도 등의 문제를 고려할 때 편의성과 부작용 측면에서 환자의 선호도가 높아 사용을 권고한다"고 밝혔다.

프레마네주맙은 성인 만성편두통 환자에서 예방 약제로 사용하는 것을 권고(근거수준: I, 권고등급: Strong for)했다. 학회는 "이는 위약 대비 효과가 현저히 크기 때문에 사용을 권고한다"면서 "장기적인 예방 약제의 복용으로 인한 부작용, 치료순응도 등의 문제를 고려할 때 편의성과 부작용 측면에서 환자의 선호도가 높다"고 설명했다.

에레누맙과 엡티네주맙 역시 성인 만성편두통 환자에서 예방약제로 사용하는 것을 권고(근거수준: I, 권고등급: Strong for)했으며, 이는 위약 대비 효과가 현저히 크고 환자의 선호도가 높아 사용을 권고한다고 했다.

조수진 학회장(한림대 동탄성심병원 신경과)은 이날 기자간담회에서 "편두통은 일반적으로 가끔씩 아픈 경증질환인데, 한달에 2~3번 아플 수 있고 어떤 환자는 1년 1~2번도 있다. 삽화편두통(월 15일 미만)과 반대되는 개념이 만성 편두통이다. 매일 편두통 앓는 만성편두통은 일반적으로 약물 반응이 안 좋다"면서 "최근 5~10년 사이 만성편두통에 맞는 새로운 약제 , 주사제제 등 약제 선택 폭이 대폭 넓어지면서 진료지침을 개정, 보완했다"고 밝혔다.

이어 "항CGRP는 만성 뿐 아니라 일반적인 편두통에도 효과가 좋고 이를 첫 치료로 사용할 수 있다. 특히 먹는약에 대한 거부감이 많거나 사이드 이펙트(부작용)이 우려돼 추가적인 약물을 사용하기 어려운 환자에게 좋다"면서 "다만 이들 약제는 기존의 경구형 약제에 비해 고가며 보험 급여가 적용되지 않는다. 실제 경제적 부담으로 일부 환자에서만 활용되고 있다. 환자에게 반드시 일차적으로 사용했을 때 예상을 초과하는 의료비용의 소모가 발생할 수 있다는 점을 알리고 사전에 의료비용에 대해 설명해야 한다"고 강조했다.
 
그럼에도 기존에 편두통 환자가 치르는 사회경제적 손해와 의료비용의 지출이 크다는 점을 감안할 때, 해당 약제의 사용으로 얻게 될 경제적 이득도 기대할 수 있으므로 약제로 인한 경제적 순편익(net benefit)에 대한 추가 연구가 필요하다고 부연했다. 또한 학회 측은 향후 항CGRP제제의 중증 보험급여 적용 등을 위해 정부에 적극적으로 제안해 나갈 계획이다.