[메디게이트뉴스 박도영 기자] 바이오시밀러의 동등성 판단에 대한 식약처의 명문화된 기준이 필요하다는 지적이 나왔다.

식품의약품안전처는 중앙약사심의위원회 신약-임상평가 및 생물-유전자재조합의약품 소분과위원회가 9월 심의한 허셉틴 바이오시밀러 삼페넷(SB3) 관련 회의록을 최근 공개했다.

이날 회의에서는 ▲통계분석 방법에 따른 임상시험 결과가 상이할 경우 동등성 인정 여부 ▲조기 유방암 환자에서 대조약과 바이오시밀러 간 병리학적 완전 반응률 차이 10.70%가 임상적으로 의미있는 차이 인지에 대한 판단 ▲조기 유방암에서 대리평가변수를 이용한 유효성 평가의 적절성 ▲사전계획된 분석방법 외의 다른 분석법의 적용에 대한 통계적 타당성 등 4개 안건이 상정됐다.

올해 6월 미국임상종양학회(ASCO)에서 발표된 3상임상 결과에 따르면 유방조직의 완전반응률(bpCR)은 삼페넷군 51.7%, 허셉틴군 42.0%로 사전 정의된 동등성 마진(margin) 구간에 포함됐지만, 차이가 10.70%로 하한은 해당 구간에 포함 됐으나 상한은 사전 정의된 동등성 마진을 벗어났다.

이에 대해 한 위원은 "임상시험계획서 승인 받은 사전 계획된 통계분석 방법대로 실시하고 결과를 해석하는 것이 적절하다"면서 "통계적으로 동등성 기준의 상한을 넘으면 바이오시밀러가 아니라고 생각된다"고 말했다.

또 다른 위원은 "두 군간 차이 또는 비율에 의한 동등성 마진의 범위가 다른데, 유럽 EMA와 식약처에 제출된 두 군간 차이에 대한 상한과 하한은 동일하나 미국 FDA 제출된 두 군간의 비율은 상한치를 더 크게 뒀다"면서 "비율에 대한 상·하한 마진을 동일하게 적용했다면 시험 결과는 마진을 벗어 났을 수도 있다"고 덧붙였다.

삼성바이오에피스 측은 이에 대해 약물 품질을 높여 일정한 품질의 약물을 생산했기 때문이라고 설명한다.

이에 한 위원은 "바이오시밀러 개발사에서 대조약을 모니터링한 결과 역가에 영향을 미치는 항체의존 세포매개 세포독성(ADCC)에 변화가 있는 것을 확인했다"며 "바이오시밀러 개발사는 이로 인해 임상시험에서 동등성 마진을 벗어나는 결과가 발생했다고 주장하고 있고, 대조약 변화에 대한 원인은 아직 파악되지 않았다"고 설명했다.

품질과 관련된 대조약의 역가 변동은 대조약 제조사의 원인이므로 이를 가지고 옳고 그름을 이야기할 수 없지만, 통계적인 분석법에 대해서는 위원들의 의견이 엇갈렸다.

하지만 완전반응률 차이 10.70%가 해당 제품에서 임상적으로 큰 의미있는 차이는 아니라는데는 의견이 한데 모였다.

한 위원은 "유방암 치료를 위해 초기 개발된 합성의약품들은 기존 반응률 13%에서 19%정도 까지만 개선시켜도 임상적으로 유의한 수준으로 판단했으나 최근에 개발되는 면역 항암제들은 기존의 반응률보다 몇 배 정도는 개선돼야 임상적 이점이 있다고 인정받고 있다"면서 "기존 화학의약품에서 10.7%의 차이는 크지만 항체의약품으로서 바이오시밀러를 개발할 때 10.7%는 큰 차이가 아닌 것으로 보인다"고 말했다.

위원들의 의견을 종합하면 통계적인 부분에서의견이 상충되는 부분은 있지만 임상적 유효성 면에서 동등성은 인정했고, 대조약의 변동이 있다면 미리 대조약의 역가를 확인하고 동등성 평가를 위한 임상시험을 실시했으면 좋겠다고 의견이 모였다.

또 bpCR을 대리평가 변수로 적용한 것은 인정됐으나, 향후에는 유방과 림프절 모두에서 암세포가 없어진 유방과 액와림프절의 종양에 대한 병리학적 완전반응률(tpCR)을 대리평가 변수로 적용하는 방향으로 갈 것이라는 의견이 있었고, 사전계획된 분석방법 외 다른 분석법 적용은 통계적으로 타당하지 않으며 분석 결과를 참고자료로 활용은 가능하다고 결론내렸다. 

이와 더불어 "앞으로 바이오시밀러 동등성 판단에 대한 식약처의 기준을 명문화해 판단 근거로 마련하면 좋겠다"는 의견과 "동등성 평가와 관련한 가이드라인을 개정하는 것이 필요하다"는 의견이 제기됐다.