[메디게이트뉴스 박도영 기자] 단일 품목으로 세계 매출 1위 의약품인 키트루다(Keytruda, 성분명 펨브롤리주맙)가 올해 미국임상종양학회 연례학술대회(ASCO 2023)에서도 맹활약했다. mRNA 암백신과의 병용요법은 흑색종에서 원격 전이 또는 사망 위험을 65% 줄였고, TROP2 표적 항체약물접합체(ADC)와의 병용요법은 폐암 초기 치료 라인에서 고무적인 반응을 보였다. 이 외에도 새로운 병용요법과 초기 질병 단계 또는 더 앞선 치료 차수에 대한 데이터 등 광범위한 연구 프로그램에서 도출된 새 임상 데이터를 발표했다.

이미 16개 유형의 암종에서 35개 적응증을 허가 받은 키트루다가 앞으로 얼마나 더 많이 적응증을 확장할 수 있는지 기대되고 있는 가운데, 메디게이트뉴스가 신규 적응증 관련 ASCO에서 발표된 주요 데이터를 정리했다.

수술전후 폐암 보조요법, PD-L1 발현·pCR 여부 등 관계없이 EFS 개선

MSD는 암 초기 단계에서 키트루다 기반 요법을 평가하기 위한 임상시험을 다수 진행하고 있고, 그 중 7개 중추 임상시험에서 1차 평가변수를 충족했다. 이번 학회에서는 여덟 번째 긍정적 중추 연구인 KEYNOTE-671 데이터를 공개했다. 이 데이터는 ASCO 발표와 동시에 뉴잉글랜드저널오브메디슨(NEJM)에도 게재됐다.

발표에 따르면 수술전후 키트루다 보조요법(수술 전 키트루다+화학요법, 수술 후 키트루다 단독제제)은 중앙값 25.2개월 추적 관찰 결과 절제 가능한 II, IIIA, IIIB기 비소세포폐암에서 수술 전 화학요법에 비해 무사건생존(EFS)을 유의하게 개선해 재발 또는 진행, 사망 위험을 42% 줄였다. EFS 중앙값은 화학요법군에서 17개월이었고, 키트루다 기반 요법군에서는 도달하지 않았다.

또다른 1차 평가변수인 전체 생존기간(OS)에 대한 추적 관찰을 계속하고 있다. 수술 전 화학요법 대비 키트루다 기반 요법에서 OS에 유리한 경향이 관찰됐으나, 이러한 OS 데이터는 177건에 불과해 이번 중간 분석 시점에서는 통계적 유의성에 도달하지 못했다.

하위그룹 분석에서 키트루다 요법의 EFS 개선은 PD-L1 발현 하위그룹, 조직학 및 병기 전반에 걸쳐 일관적이었다. 탐색적 하위그룹 분석에서는 화학-위약 요법과 비교해 키트루다 수술 전후 요법이 병리학적 완전 반응(pCR) 여부에 관계 없이 EFS 사건을 감소시킨 것으로 나타났다.

이번 연구에 참여한 캐나다 맥길대학교(McGill University) 조나단 스파이서(Jonathan Spicer) 박사는 "이번 결과는 절제 가능한 II, IIIA, IIIB기 비소세포폐암 환자의 EFS을 개선할 수 있는 추가적인 치료 옵션이 필요하다는 점에서 의미가 있다"면서 "특히 키트루다 기반 수술 전후 요법이 완전 절제 가능성에 영향을 미치지 않았으며, 병리학적 완전 반응 달성 여부와 관계없이 개선 효과가 나타났다"고 설명했다.

머크연구소 수석부사장 겸 글로벌 임상 개발 부문 후기 종양학 책임자인 마조리 그린(Marjorie Green) 박사는 "이 새로운 옵션을 가능한 빨리 환자들에게 제공하기 위해 미국 식품의약국(FDA) 및 기타 글로벌 당국과 협력하고 있다"고 말했다.

현재 FDA는 이 적응증에 대한 허가신청서를 검토하고 있으며 10월 16일까지 승인 여부를 결정할 예정이다.

흉막중피종 1차 치료에서 OS 개선…옵디보·티쎈트릭·임핀지 등과 경쟁 예상

절제 불가능한 진행성 흉막중피종 1차 치료제로 키트루다와 화학요법을 병용하는 3상 CCTG IND.227/KEYNOTE-483 연구 결과도 발표됐다. 최종 분석 결과 키트루다 병용요법은 OS를 유의하게 개선해 사망 위험을 21% 줄였다. OS 중앙값은 17.3개월로 화학요법 단독요법의 16.1개월보다 높았다.

앞서 CheckMate-743 연구에서 여보이(Yervoy, 성분명 이필리무맙)과 옵디보(Opdivo, 성분명 니볼루맙)가 기존의 백금-페메트렉시드 화학요법 기반 치료에 비해 생존율을 향상시켰다. 이번 연구는 또다른 면역요법의 치료 가능성을 보여줬다.

발표를 맡은 캐나다 앨버타대학교(University of Alberta) 퀸시 추(Quincy S. Chu) 박사는 "궁극적으로 화학요법과 키트루다 병용요법은 흉막중피종 치료를 위한 새로운 옵션이 될 수 있으며, 임상의와 환자는 이 요법과 여보이/옵디보 요법 간의 상대적 위험과 이점을 논의하고 부작용과 반응 차이를 고려해야 할 것이다"면서 "조기 진행 위험이 있는 환자, 예를 들어 종양 부담이 심한 환자는 키트루다 병용요법이 더 바람직할 수 있다"고 설명했다.

CCTG 임상시험용 신약 프로그램 책임자인 레슬리 시모어(Lesley Seymour) 박사는 "흉막중피종은 일반적으로 5년 생존율이 12%에 불과하고 완치 수술이 불가능한 진행성 단계에서 진단된다"면서 "이번 연구에서 백금-페메트렉시드에 키트루다를 추가한 결과 PD-L1 발현율과 관계없이 백금-페메트렉시드 단독요법에 비해 OS, 무진행 생존율(PFS), 객관적 반응률(ORR)이 유의하게 개선됐다. 이 요법은 진행성 흉막중피종 환자를 위한 새로운 치료 옵션이 될 수 있다"고 말했다.

MSD는 "이번 최신 데이터에 대해 전 세계 규제 당국과 논의하고 있다"고 밝혔다.

한편 옵디보와 키트루다 외 다른 면역관문억제제도 절제 불가능 및 치료 불가능 흉막중피종에서 화학요법과의 병용전략을 모색하고 있다. 아스트라제네카(AstraZeneca)는 시스플라틴, 페메트렉시드, 임핀지(Imfinzi, 성분명 더발루맙) 병용 연구인 DREAM3R(NCT04334759)을, 로슈(Roche)는 카보플라틴, 페메트렉시드, 베바시주맙에 티쎈트릭(Tecentriq, 성분명 아테졸리주맙)을 추가해 평가하는 BEAT-meso(NCT03762018) 연구를 진행 중이다.

키트루다+mRNA 암백신, 흑색종 DMFS 개선…올해 3상 돌입 계획

아직 허가신청 단계에는 이르지 않았으나 KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201 연구 결과는 모더나(Moderna)의 신항원 치료제(INT) mRNA-4157(V940)과의 병용요법 가능성을 보이며 많은 관심을 받았다.

호주 에디스 코완대학교(Edith Cowan University) 무하마드 아드난 카탁(Muhammad Adnan Khattak) 박사팀은 mRNA 백신과의 병용요법이 키트루다 단독요법에 비해 재발 위험이 높은 흑색종 환자의 원격 전이 또는 사망 위험을 65% 줄인다고 발표했다.

이번 임상시험에서 18개월 DMFS는 병용투여군 91.8%, 대조군 76.8%로 통계적으로 유의하고 임상적으로 의미 있게 개선됐다. 국소 재발과 원격 재발 또는 기타 유형의 재발을 경험한 환자 비율은 병용투여군에서 각각 13.1%, 6.5%, 2.8%, 키트루다 단독투여군에서 각각 18%, 20%, 2%였다. 원격 재발 또는 사망을 경험한 환자 비율은 병용투여군 8.4%, 단독투여군 24.0%로 확인됐다.

모더나 수석부사장 겸 치료제 및 종양학 개발 책임자인 카일 홀렌(Kyle Holen) 박사는 "일반적으로 원격 부위에 전이가 발생한 환자는 생존 결과가 나쁘고 예후가 좋지 않기 때문에 원격 재발 위험을 감소시킨 이번 결과는 신항원 치료의 잠재력을 잘 보여준다"면서 "이러한 결과는 개별화된 신항원 요법이 흑색종 치료를 어떻게 발전시킬 수 있는지와 다른 유형에 대한 가능성을 추가한다"고 말했다.

모더나와 MSD는 이 결과를 바탕으로 올해 고위험 흑색종 환자의 보조요법으로 3상 연구를 시작하고 비소세포폐암을 포함한 추가 종양 유형으로 빠르게 확장할 계획이다.

TROP2 표적 ADC와의 병용, 폐암 1차 치료에서 기대

초기 단계 임상시험이지만 아스트라제네카(AstraZeneca)와 다이이찌산쿄(Daiichi Sankyo)의 TROP2 표적 ADC 다토포타맙 데룩스테칸(Datopotamab Deruxtecan, Dato-DXd)과의 병용요법도 고무적이었다.

이번에 업데이트된 TROPION-Lung02 1b상 결과에 따르면 백금 기반 화학요법 유무에 관계없이 Dato-DXd과 키트루다 병용요법이 치료 경험이 없거나 치료 전력이 있는 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자 모두에서 유망한 임상 활성을 보였다.

연구 결과 1차 및 2차 치료 환자를 대상으로 Dato-DXd와 키트루다를 병용 투여했을 때 ORR은 38%였고, Dato-DXd와 키트루다에 백금 화학요법을 추가한 3제 요법을 받은 환자에서는 49%로 관찰됐다. 질병 조절률(DCR)은 2제 요법군과 3제 요법군 각각 84%와 87%였고, 반응 지속 기간 중앙값(DoR)은 모든 코호트에서 도달하지 않았다. PFS 중앙값은 2제 요법 코호트에서 8.3개월, 3제 요법 코호트에서 7.8개월이었다.

특히 반응률은 치료 경험이 없는 환자에서 가장 높았는데, 2제 및 3제 코호트에서 ORR은 각각 50%, 57%였다. 코호트 전체에서 일관되게 91% DCR이 관찰됐다.

아스트라제네카 최고의학책임자 겸 종양학 최고개발책임자인 크리스티안 마사세이(Cristian Massacei)는 "더 많은 환자와 거의 1년 간의 추적 관찰을 통해 업데이트된 이번 결과는 Dato-DXd이 다양한 비소세포폐암 환자군에서 유망하고 지속적인 반응을 이끌어내고 있음을 보여준다"면서 "이러한 초기 데이터는 종양 조직학 및 PD-L1 발현 수준에 관계없이 진행성 폐암 환자를 위한 잠재적 1차 치료 옵션으로 Dato-DXd 병용요법을 평가하는 현재 진행 중인 3상 개발 프로그램에 대한 확신을 갖게 한다"고 밝혔다.

TKI 내성 EGFR 변이 폐암선 PFS와 OS 모두 개선 실패

한편 KEYNOTE-789 연구에서는 키트루다의 효능 혜택 확인에 실패하며 아쉬움을 남겼다. 티로신 키니아제 억제제(TKI) 내성 EGFR 변이 전이성 비편평 비소세포폐암 환자에서 화학요법에 키트루다를 추가해도 PFS와 OS가 유의하게 개선되지 않았다.

국립대만대학교병원(National Taiwan University Hospital) 제임스 치신 양(James Chih-Hsin Yang) 박사는 "키트루다는 위약 대비 PFS와 OS를 개선하는 경향이 있었지만 그 차이는 사전 지정된 통계적 경계에 부합하지 않았다"면서 "이 시나리오에서는 화학요법에 키트루다를 추가하는 것을 권장할 수 없다"고 발표했다.

토론자로 나선 미국 캘리포니아대학교 데이비스(University of California Davis) 조나단 리스(Jonathan W. Riess) 박사는 EGFR 변이 폐암 환자군에서 면역 요법에 대한 반응을 개선하기 위한 새로운 전략이 필요하다고 지적했다.

리스 박사에 따르면 규모가 충분하지 않았지만, CheckMate-722 임상시험 결과 재발성 EGFR 변이 TKI 내성 전이성 비소세포폐암 환자에서 화학요법에 옵디보를 추가했을 때 PFS가 유의하게 개선되지 않았다.

반면 IMpower-150의 하위그룹 분석과 중국에서 실시된 ORIENT-31 임상시험에서는 항혈관신생요법과 면역요법을 화학요법에 추가해 TKI 내성 EGFR 변이 비소세포폐암 환자에서 PFS 혜택을 입증했다. 이러한 결과는 항혈관신생요법이 이 환자군에서 화학면역치료 활동을 강화할 수 있음을 시사한다는 것이다.

리스 박사는 "면역요법을 혜택을 볼 수 있는 EGFR 변이 비소세포폐암 환자가 있을 가능성이 높으며, 문제는 이러한 환자를 어떻게 식별할 수 있느냐는 것이다"고 말했다.