[메디게이트뉴스 배진건 칼럼니스트] 바둑을 좋아하는 사람들이 즐겨 쓰는 '손바람을 일으킨다'란 표현이 있다. 판세가 좋다 보면 깊은 수 읽기를 하지 않고 감각에 의존해 호쾌하게 돌을 놓는 행위를 말한다.

제약회사 Bristol-Myers Squibb(BMS)은 바둑판에서 경쟁을 벌이던 머크(MSD)보다 먼저 여보이(Yervoy, 성분명 ipilimumab)와 옵디보(Optivo, 성분명 nivolizumab)를 출시하게 되면서 면역항암제 부문의 판세를 우세하게 해석해 손바람을 일으켰다. 이는 결국은 생각없이 둔 하나의 악수가 돼 버렸다.

면역항암제 예측 바이오마커 PD-L1의 환자선정 범위 악수 하나가 우세하던 판을 어렵게 만들었던 것이다. 그것을 만회하기 위해 옵티보와 병용 투여할 물건 하나를 낙관적으로 보다 결국 일으킨 손바람은 패착을 낳게 됐다.

글로벌 투자 컨설팅회사 플레인뷰(Plainview LLC) 애널리스트 아론 웨들룬(Aaron Wedlun)이 10월 1일 공개한 'NKTR-214: Pegging the Value at Zero'라는 제목의 보고서 하나가 뉴욕의 월가(Wall Street)와 업계에 충격을 던지고 있다.

이 보고서의 주된 내용은 바이오텍 역사상 최대규모의 파트너십 계약을 체결해 주목을 받고 있던 넥타 테라퓨틱스(Nektar Therapeutics)의 지속형 IL-2 약물 'NKTR-214'의 임상 성공 가능성이 0%라는 주장이었다.

결국 이 보고서를 통해 BMS는 '넥타와의 딜에 큰 실수를 저지른 것이 아닌가(Did Bristol-Myers Squibb Make a Huge Mistake with Nektar)'라는 질문을 계속 받고 있다. 실은 바둑의 승부를 가린 패착(敗着)일 지도 모른다고 간접적으로 지적하는 것이다.

손바람의 처음 결과로 지난 2016년 8월 5일 BMS의 주가가 16%나 하락했다. 그것은 옵디보의 CheckMate-026 임상결과가 발표됐기 때문에 월가(Wall Street)가 놀란 것이다.

비소세포폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC)에서 BMS는 MSD에 비해 상대적으로 폭넓은 환자 대상으로 옵디보를 사용할 수 있도록, 임상시험 대상을 PD-L1 발현율(tumor proportion scores, TPS)이 5% 이상인 환자로 규정했다. 그러나 임상시험 결과 대조군인 화학요법제에 비해 치료군이 임상시험의 목표였던 무진행 생존기간(PFS, progressive-free survival)에서 뚜렷한 개선을 보이지 못했고, 그 결과 비소세포폐암의 1차 치료제로 승인받는데 실패했다.

바둑판에서 두 회사의 진검승부는 비소세포폐암의 1차 치료제 경쟁이었고, 그로부터 두 달 전 6월에 발표된 키트루다의 단독요법 효능을 평가한 KEYNOTE-024 임상연구 결과가 이에 해당된다.

MSD는 비소세포폐암 환자 중 치료 경험이 없고 PD-L1 발현율이 50% 이상이며, EGFR 또는 ALK 변이가 없는 환자를 대상으로 임상을 진행했다. 기존 표준 치료인 백금 기반 항암화학요법과 키트루다 단독 치료 요법 효과를 비교한 결과, 키트루다가 기존 표준 치료 항암화학요법 대비, 질병 진행 혹은 사망의 위험을 50% 감소시켰고, 사망 위험은 40% 줄였다.

반응률은 키트루다 투여군이 44.8%로, 27.8%인 항암화학요법 투여군에 비해 높은 것으로 확인됐고, 치료제 관련 부작용 역시 더 적은 것으로 나타났다. 이 결과를 토대로 키트루다는 50%의 암세포에서 PD-L1이 검출되는 비소세포폐암의 1차 치료제로 사용할 수 있는 허가를 2016년 11월 취득했다.

키트루다·옵디보는 'PD-1' 작용을 저해하는 같은 계열의 항체인데 왜 이런 상반된 결과가 나타났을까. 키트루다가 옵디보와 비교되는 부분은 애초 출시 때부터 강조해왔던 'PD-L1 발현율' 때문이다.

면역조직화학염색법은 비소세포성 폐암 환자로부터 채취한 종양 조직을 포르말린 고정 및 파라핀 format 후 면역조직화학염색을 이용해 PD-L1 단백을 정성적으로 검사하는 방식이다.

키투르다는 TPS 50% 이상으로 임상환자를 분류했고, 옵디보는 PD-L1 발현율이 5% 이상으로 기준이 10배 낮게 설정됐다. 손바람을 일으킨 악수의 시작은 단지 바이오마커 발현율 설정이었다.

이 상반된 결과와 주가 하락을 책임지며 BMS의 면역항암제 개발의 주역인 프랜시스 커스(Francis Cuss) 박사는 2017년 3월 15일자로 은퇴하게 된다. 보스턴 MGH의 토마스 린치(Thomas Lynch, Jr) 박사가 뒤를 이어 최고과학책임자(CSO)를 맡게 됐다.

임상시험 하나로 인해 허가를 받고 못 받는 이런 결과를 예측하기가 쉽지 않았다. 옵디보는 PD-L1 발현과 관계없이 기존에 치료받은 적이 있는 진행성 비소세포폐암에서 키투르다보다 먼저 임상에서의 우수성을 입증하고 2015년 3월 미국에서, 7월 유럽에서 각각 허가를 획득했다.

도세탁셀(Docetaxel)과 단독 비교 임상 3상인 CheckMate-017의 결과가 2015년 7월 9일에 뉴잉글랜드저널오브메디슨(NEJM)에 발표됐고 우수한 효과와 안전성의 결과를 보여줬다. PD-L1 발현율이 없거나 아주 낮은 환자도 옵디보에 반응을 잘하는 케이스도 여럿 봤기에 옵디보는 시작부터 반응률에 관심을 그리 갖지 않았다.

왜 MSD의 키투르다는 PD-L1 발현율이 50% 이상 높으며 EGFR 또는 ALK 변이가 없는 환자를 대상으로 임상환자를 분류하는 것을 고집했을까. TPS를 50% 이상으로 정하면 틀림없이 손해보는 환자들도 있을 터인데 말이다. 아마도 MSD는 1224명의 암환자들을 대상으로 진행된 임상 1상에서 바이오마커인 PD-L1 발현과 특정 부위 암에서 효과에 관한 자료가 충분히 누적됐을 것으로 추측된다. 이런 임상전략 결정의 뒤에는 누가 있었나.

2001년 MSD CSO자리 경쟁에서 약관 43세 MIT 교수 피터 김(Peter Kim)에게 내주고 암젠(Amgen)으로 피신했다가 다시 2013년 3월에 그 자리를 되찾은 로저 펄뮤터(Roger M. Permutter) 박사가 있다.

펄뮤터 박사는 MSD의 CSO로 돌아온 첫 연설에서 머크의 연구원들에게 "당신들이 하는 연구를 잠깐 멈추고 키투르다에 초점을 맞추면 좋겠습니다"고 말했다고 한다. 원래 면역학자인 펄뮤터는 오가논과 쉐링 플라우를 거쳐 머크의 손안에 들어온 키투르다를 시장에 팔려고 선반에 넣어둔 피터 김과는 반대의 결정으로 키투르다에 올인하기를 원했다. 그는 "5년 후 어느 아침 내가 잠에서 깼을 때 키투르다에서 내가 또 1조 달러를 날렸구나! 하고 후회하는 일이 없기를 바란다"고 말했다.

2016년 11월 16일 BMS와 넥타가 공동연구를 한다고 발표했다. 이 시점은 8월 5일 비소세포암 임상 실패때문에 주가 하락 이후 3개월이 지난 시점이다. 악수(惡手)가 결국 손바람을 일으켰다.

면역항암제 예측 바이오마커 PD-L1 선정 범위의 악수가 우세하던 판을 어렵게 만들었지만 그것을 만회하기 위해 옵티보와 병용 투여할 물건, 지속형 IL-2 약물 'NKTR-214'를 낙관적으로 보다 결국 일으킨 또다른 손바람으로 바둑의 승부를 가린 패착(敗着)을 낳게 됐다.

우연히도 같은 시기 2013년 3월과 7월에 MSD와 BMS의 연구개발 총책임자 CSO로 임명돼 서로 보이지 않는 경쟁을 하던 두 면역학 대가의 운명은 손바람 하나에 의해 서로 다른 결과를 낳게 됐다.


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