"임상개발에서 잘 조율된 제조품질관리(Chemistry, Manufacturing and Control; CMC)를 갖추기 위해 언제나 고객사에 조언하는 것은 임상1상에서 의약품 제조 및 품질관리 기준(GMP) 준수가 면제되는 것을 잊으라는 것이다. 의약품 생산 공정에서 주요품질특성(CQA)은 무엇인지, 주요 공정 파라미터에는 어떤 것들이 있는지 먼저 잘 식별해 GMP 준수를 해놓으면 승인 절차 후 상용화를 빠르게 할 수 있다."

미국 바이오텍 컨설팅 기업인 A2Z 레그 솔루션(A2Z Reg Solutions) 최고경영자(CEO)인 용팬(Yong Fan) 박사가 14일 서울바이오허브에서 열린 바이오·의료 생태계 활성화 세미나에서 이같이 밝혔다. 이 세미나는 '세포유전자 치료 개발 기업의 임상1상 허가를 위한 제조 생산관리'를 주제로 진행됐다.

미국 식품의약국(FDA) 심사역을 거친 용팬 박사는 세포유전자 치료제에 대한 FDA의 최신 규제 동향을 소개했다. FDA의 '인간 세포와 조직, 세포 또는 조직 기반 제품(Human Cells, Tissues, and Cellular or Tissue-Based Products; HCT/Ps)' 규정은 2005년 5월 발효됐고, 위험도에 따라 계층화된 것이 특징이다.

HCT/P의 첫 번째 티어는 1271.15 규정에 근거한 임상시험계획승인(Investigational New Drug, IND) 면제 대상이다. 연구 목적으로 사용하는 것이나, 동일한 환자에서 추출한 뒤 동일한 수술조치 동안 다시 주입하는 경우가 이에 해당한다.

두 번째 티어는 공중보건서비스법(PHS Act) 361조의 대상이 되는 제품(361 products)이다. 최소한의 조작, 동일인에서 사용, 다른 아티클과의 결합 없음 등 조건을 충족하고, 잘 갖춰진 제조 프로세스만 있다면 IND가 요구되지 않는다. 양팡 박사는 이 두 카테고리 자격요건에 관해서는 다양한 해석이 존재한다고 했다.

마지막으로 351 제품군이 있다. 약물이나 생물학적 제제, 조직과 관련된 규제는 모두 여기에 포함된다. 이 제품들은 IND와 신약허가신청(New Drug Application, NDA) 경로를 따라야 하고 GMP도 준수해야 한다.

IND 과정에서 요구되는 CMC 정보에 대해 용팬 박사는 "우선 스폰서에서 제품 설명을 제공해야 하고 생산공정에 대해서도 소명해야 한다. 제품의 기전은 무엇인지, 판단하는데 사용된 분석방법이 무엇인지도 본다. 1상임상과 관련된 요구사항이 까다롭진 않으나 최근 자격요건으로 용량결정에 대한 정확한 소명 요청이 늘었다"고 설명했다.

이어 그는 "원재료와 관련된 자격요건들도 본다. 공정 중에 여러 컨트롤이 어떻게 실행되고 있는지, 원료의약품과 완제의약품의 품질 및 규격도 이야기해야 한다. 세포유전자 치료제는 원료의약품과 완제의약품을 명확하게 구분하는 것이 까다로운데, 원료의약품에 대해서는 공정을 소명하고, 완제의약품에 대해서는 품질 관련 분석을 제출하기만 하면 된다"고 덧붙였다.

용팬 박사는 "안전성과 관련된 여러 자료, 보관 관련 액션 플랜, 무균테스트에서 양성 결과가 나왔을때 환자에게 취할 조치, 용기, 라벨, 운송도 IND 제출 자료에 포함된다. 시설과 최종 제형 정보, 환경영향평가에 대한 내용도 제출해야 하는데, 세포유전자치료의 경우 환경영향이 어떤지 구체적으로 설명해야 한다. 충분히 생산 가능하다는 것도 입증해야 한다"고 말했다.

용팬 박사는 "부형제도 제품과 함께 환자에게 투여되는 만큼 그 자격요건이 엄격하다. FDA는 이미 승인한 제품을 사용하는 것을 선호하는데, FDA가 직접 원재료를 승인하지 않지만 임상시험을 위해 승인한 것들이 있다. 승인된 재료를 제조과정에서 사용한다면 나중에 골칫거리를 줄일 수 있으며, 없다면 USP, GMP 등급으로 선택하면 된다"면서 "용기도 마찬가지로 FDA에서 승인한 컨테이너나 의료기기를 사용한다면 일이 수월해진다. 만약 그렇지 않다면 어떤 소재이고 어떤 방식으로 제조하는지 일일이 다 소명해야 한다"고 했다.

최근에는 환자의 신약 접근성 확대를 위해 다양한 신속승인 프로그램이 활용되고 있다. 이를 활용하면 임상2상을 피보탈(pivotal)로 사용할 수 있기 때문에 상용화과정이 매우 앞당겨진다. 이 혜택을 제대로 보기 위해서는 CMC에 대한 준비가 필수다.

용팬 박사는 "FDA에서 CMC를 직접 요청하지 않지만 미리 준비해놓는 것이 중요하다. 신속 프로그램 신청 시 문서화돼있지 않지만 준비돼 있지 않으면 신속 프로그램 지정을 받는다 해도 상용화를 앞당길 수 없어 아무런 의미가 없다"고 말했다.

또한 그는 "FDA는 역가(potency) 관련 자료를 3상 단계 전까지 요구하지 않는다. 그러나 고객사들에게 역가 어세이(assay)를 미리 개발하도록 한다. 그러면 시설이전이나 배양환경 변경 등 생성공정에서 변화가 있었을때 쉽게 입증할 수 있다"면서 "원재료가 더이상 없거나 반드시 변경해야 하는 사항들이 있다. 나중에 변경이 있을때 비교가능성(comparability) 연구가 가능하도록 준비해야 한다. FDA는 통계적으로 유의미한 데이터를 제출해 분명하게 입증하도록 한다"고 조언했다.

FDA 출신인 TS 파마(TS Pharma) 데이비드 린(David Lin) 박사는 이날 강연을 통해 IND 제출 서류 준비는 어떻게 하는지 설명하고, IND 준비 시 자주 묻는 질문에 답하는 시간을 가졌다.

먼저 IND 신청 전 pre-IND 신청을 해야하는가에 대한 질문에 린 박사는 "pre-IND는 조기 피드백을 받는 컨설팅 메커니즘이다. 스폰서와 의약품 심사부서 간의 조기 커뮤니케이션을 촉진해 완전한 IND 제출에 필요한 정보에 대한 지침을 제공한다"고 답했다.

린 박사는 "미국에서 승인받은 제품이라도 새로운 적응증 또는 새로운 환자집단을 대상으로 임상시험을 할 경우 IND가 필요하다"면서 "만약 동일한 IND에 다른 적응증을 추가하고자 하는 경우, 동일한 검토 부서에서 적응증을 검토하고 제품 및 제형에 변동이 없다면 추가 적응증을 연구하기 위한 프로토콜이 동일한 IND로 제출 가능하다"고 말했다. 검토 부서는 일반적으로 치료 계열(therapeutic class)에 따라 조직된다.

제형이 다른 경우 IND 신청에 관해 린 박사는 "별도의 IND가 필요하다. 단 동일한 제품의 다른 제형을 조사하는, 초기 개발단계의 개념증명(proof-of-concept) 연구는 예외일 수 있다. IND는 선택된 제형으로 계속된다"고 설명했다.

그렇다면 IND 신청 후 언제 임상시험을 시작할 수 있을까. 린 박사는 "연락을 받지않는 한 FDA가 스폰서의 IND 신청서를 접수한 뒤 30일(영업일 기준 아님)이 지나면 시작할 수 있다. 그러나 문제가 없는지 확인하기위해 부서에 문의하는 것이 바람직하다"고 말했다.