현재 지구상에는 약 6000~8000개의 희귀질환이 있는 것으로 알려져 있으며, 새로운 희귀질환이 의학계에 계속 소개되고 있습니다. 그러나 치료제가 개발된 질환은 전체 질환의 약 6% 남짓에 불과합니다. 게다가 치료제가 있음에도 질환이 잘 알려지지 않아 유병률에 따른 예측 환자 수보다 치료받는 환자 수가 현저히 적거나, 진단이 어려워 정확한 유병률조차 파악되지 않는 질환도 있습니다.
메디게이트뉴스는 환자들이 보다 빠르게 진단·치료를 받고 건강한 사회생활을 이어갈 수 있도록, 일선 진료현장에서 마주치기 드물고 환자가 내원했을 때 반드시 의심해야 하는 질환은 아니지만, 환자가 치료에 적절한 반응을 보이지 않거나 호전이 없는 등 처음과는 다른 질환이 의심될 때 떠올릴 수 있는 질환을 알 수 있도록 전문가 인터뷰를 진행하고자 합니다.
[메디게이트뉴스 박도영 기자] 파브리병은 리소좀 분해 효소인 알파-갈락토시다제 A(α-galactosidase A) 결핍으로 세포 내 당지질인 GL-3와 Lyso-GL-3가 쌓여 발생하는 진행성 리소좀 축적 질환(Lysosomal Storage Disease, LSD)으로, X 염색체를 통해 유전된다. 파브리병 환자의 세포 내 당지질 축적은 태아때부터 시작돼 성인이 될수록 증상이 더욱 악화된다. 비가역적인 장기 손상을 예방하기 위해 간단한 효소 검사와 유전자 검사를 통한 조기 진단과 시기 적절한 치료가 필요하다.
또한 임상 증상이 뚜렷하게 없는 환자에서도 장기 손상이 진행될 수 있기 때문에 무증상 또는 과소 증상을 보이는 사람에서도 증상 발생이나 악화에 대해 정기적으로 모니터링해야 한다. 그러나 아직 국내에서는 알려진 환자보다 6배 많은 환자가 진단 받지 못했을 것으로 추정되고 있다.
여의도성모병원 신장내과 정성진 교수는 파브리병 진단이 어려운 이유로 파브리병만의 고유한 증상이 없다는 점과 증상이라고 알려진 것들이 환자마다 다양하게 나타나 진단에 이르기까지 시간이 길게 소요되는 점을 꼽았다.
정 교수는 "처음에는 생명의 위협을 받는 정도가 아니기에 소아기에는 잘 모르는 경우가 많다. 소아기를 지나 청소년기에 이르러 알파-갈락토시다아제 A 효소 이상으로 인한 여러 증상이 천천히 발생하면서 성인에 이르러서는 치명적인 장기 손상이 발생하게 된다"면서 "조기 진단 시 치료가 가능한 유전성 질환에 대해 관심을 가지고 적극적으로 선별 검사를 받는 것이 중요하다"고 강조했다.
메디게이트뉴스는 정 교수와의 인터뷰를 통해 파브리병의 특징은 무엇이고, 어떤 경우 의심해야 하는지, 환자 치료를 위해 무엇이 필요하고, 일선 현장에서 환자들에게 어떤 조언을 해줄 수 있는지 등을 알아봤다.
Q. 파브리병이란 어떤 질환인가요?
우리 몸의 세포에는 리소좀이라는 세포 소기관이 있다. 소기관에는 세포 내의 신진대사 과정에서 발생하는 불필요한 노폐물들을 제거하는 여러 단백질 분해 효소가 있는데, 대표적으로 알파-갈락토시다아제 A가 있다. 대사과정에서 생긴 당지질 분해는 알파-갈락토시다아제 A 효소가 개입해서 분해하는 과정으로 이뤄진다. 파브리병은 이 알파-갈락토시다아제 A 효소가 결핍돼 당지질이 분해되지 못해 여러 가지 증상이 발생하는 질환을 말한다.
정상적인 알파-갈락토시다아제 A 효소가 결핍된 환자의 세포 내에서는 GL-3(globotriaosylceramide)와 같은 당지질이 제대로 분해되지 않으면서 GL-3 성분이 세포 내에 계속 축적된다. GL-3와 같은 당지질이 쌓이면 세포의 전체적인 기능 저하를 유발할 수 있으며, 혈관내피세포뿐만 아니라 피부, 신장, 심장, 신경계 등 다양한 조직 세포에 축적되면서 각 장기와 기관의 기능을 크게 저해시킬 수 있다.
Q. 파브리병은 어떻게 유전되나요?
알파-갈락토시다아제 A 효소가 부족한 이유는 후천적 이유보다 선천적으로 알파-갈락토시다아제 A를 만들어주는 유전자 부위에 돌연변이가 발생해 알파-갈락토시다아제 A 효소가 제대로 만들어지지 않거나 기능하지 못하는 것에 있다.
알파-갈락토시다아제 A 효소를 만들어내는 유전자는 성염색체인 X염색체에 있다. 성염색체가 남성은 XY염색체, 여성은 XX염색체로 구성돼 있어, 하나의 X염색체만 가진 남성 파브리병 환자는 여성보다 증상이 두드러지게 나타나는 경향을 보인다. X염색체가 2개인 여성은 하나의 염색체에서 알파-갈락토시다아제 A 돌연변이가 있는 경우 대부분 남성보다는 증상이 경미한 것으로 보고된다.
여성에서 X염색체 2개 모두 알파-갈락토시다아제 A의 돌연변이가 존재하는 경우도 이론적으로 가능하지만, 이는 현실적으로 거의 발견되지 않는다. 과거처럼 씨족사회에서 한 유전병이 한 지역에서만 머무르는 경우가 많지 않기 때문에 현대 사회에서 X염색체 2개가 모두 돌연변이인 경우는 드물다.
사진: 성별에 따른 파브리병 유전
Q. 파브리병의 유병률은 어떻게 되나요?
파브리병은 증상의 중증도에 따라 전형적인 파브리병과 비전형적인 파브리병으로 나뉜다. 일반적으로 전형적인 파브리병 환자는 남성 2만2000~4만명당 1명꼴로 발생하고, 여성의 경우 현재까지 알려지지 않았다. 하지만 X염색체 질환인 관계로 여성 환자가 남성 환자보다 이론적으로 2배 정도 많을 것으로 예상한다.
비전형적인 파브리병은 남성 1000~3000명당 1명꼴, 여성 6000~4만명당 1명꼴로 발생하는 것으로 알려져 있다. 현재 국내에서는 파브리병 환자 수가 약 200명 정도로 추정되는데 실제 치료를 받고 있는 환자 수는 150명 정도다. 이론적인 발병률을 고려하면, 미진단 환자까지 포함한 국내 총 파브리병 환자 수는 1000~1500명 정도로 예측된다. 현재 알려진 전체 환자의 6배 정도가 되는 환자들이 아직 진단받지 못하고 여러 가지 증상들로 고통을 받고 있을 가능성이 높다.
해외 데이터에 따르면 남성은 평균 24세, 여성은 평균 31세에 파브리병을 진단 받는 것으로 조사됐는데, 국내에서는 좀 더 늦게 진단되는 것으로 보인다.
증상 비특이적이고 복합적…증상 없어 인지하지 못하고 넘어가는 경우도 있어
파브리병은 여러 조직이나 장기 세포에서 발생하는 증상이 복합적으로 나타나는 유전성 희귀질환이다.
정 교수는 "청소년기부터 손발이 타는 듯한 말초 신경병증이 발생할 수 있다. 청소년기에는 양쪽 팔이 저린 것을 성장통이나 근육질환으로 생각하거나 경추 질환을 학업으로 인한 자세 문제로 오인하기 쉽다. 또는 운동을 많이 해서 다리가 아픈 것으로 생각할 수도 있다"면서 "이렇듯 청소년기의 파브리병 증상은 너무나 비특이적이기 때문에 파브리병으로 의심하기가 매우 어렵다"고 설명했다.
사진: 파브리병의 증상
정 교수에 따르면 땀이 분비가 덜 되는 무한증이 나타나는 경우도 있는데 이는 다른 이들보다 체질상 땀이 덜 나는 것으로 생각해 심각하게 느끼지 않을 수 있다. 혈관각화종이라는 피부 발진도 소아청소년기에서는 아토피로 오인되기 쉽다. 안과 질환에서는 나이테 각막이 보일 수 있으나 소아청소년기에 증상을 느끼지 못하는 경우가 많아 증상만으로 안과에서 진단을 받는 경우는 드물다. 특히 나이테 각막은 성인이 되어서도 파브리병 진단을 받은 후에 안과 검진을 별도로 받고 나서야 발견할 수 있는 정도다. 신경통이나 피부, 땀 분비의 저하, 각막 이상과 같은 경우는 환자 스스로가 파브리병의 증상으로 판단하기 어려운 증상으로 꼽힌다.
20대 이후 성인이 되면 신경계, 신장, 콩팥과 같은 주요 장기에 손상이 발생할 수 있다. 심장에는 고혈압이 없으나 좌심실비대가 생길 수 있으며 신장에서는 미세알부민뇨가 초기 증상으로 나타날 가능성이 있다. 좌심실비대는 초기에 증상이 거의 없어 일상생활에 문제가 없기 때문에, 파브리병 의심 과정에서 심장 초음파 검사를 하지 않는 이상 모르는 경우가 대다수다. 경우에 따라서는 일과성 허혈 발작(TIA, transient ischemic attack)과 같은 증상이 있으나, 뇌경색증이 발생했음에도 범위가 굉장히 국소적이면 신경학적 증상이 없어 환자들이 인지하지 못하고 넘어가는 경우가 많다.
사진: 생애주기에 따른 파브리병의 증상
진단 후 증상 뚜렷하지 않아도 6개월 또는 12개월에 한번씩 검사해야
그렇다면 파브리병 환자들은 어떻게 진단할 수 있을까. 정 교수에 따르면 신장내과 영역에서는 미세알부민뇨 또는 단백뇨로 내원하거나 기저질환 없이 인과관계가 불명확하게 신장 기능 저하를 보이는 환자에게서 파브리병과 같은 유전성 질환의 가능성을 의심한다. 특히 젊은 연령대의 환자라면 더욱 의심하고 선별 검사를 해볼 수 있다.
심장 질환 측면에서도 연령에 맞지 않게 기저질환이 없는 환자이나 설명이 불가능한 좌심실비대, 심부전, 부정맥, 심전도 이상소견 등이 관찰되는 경우에는 파브리병의 가능성을 염두에 둬야 한다. 신경계 측면에서 뇌졸중은 고령 환자에서 흔히 생기는 질환이기 때문에 젊은 연령대에 기저질환 없이 뇌출혈이나 뇌경색증이 있다면 유전성 질환의 가능성을 염두하고 선별 검사를 할 수 있다.
정 교수는 "환자의 과거력과 가족력이 매우 중요하다. 가족력 진단을 통해 친척 중에 같은 질환을 앓고 있거나 콩팥병, 미세알부민뇨, 단백뇨, 신부전증과 같은 질환을 앓고 있어 투석 치료를 받거나 신장 이식을 받는 이가 있는 것을 확인해야 한다. 심장 질환도 마찬가지일 것이다"고 말했다.
그는 "환자들을 진단할 때는 첫 번째로 환자의 병력을 상세히 청취하는 것이 매우 중요하다. 초진에는 신장내과 내원 목적에 대해 자세히 파악한다. 추후 파브리병 환자로 진단됐을 때 환자가 초기에 말했던 증상이 파브리병의 증상이었음을 역으로 알게 되는 경우가 있기 때문이다"고 설명했다.
이어 "상세한 병력 청취 후에는 가족력을 파악해, 신장이나 심장, 뇌졸중과 같은 질환을 앓는 가족 구성원이 있는지 확인한다. 그 다음 단계로 객관적인 검사를 시행하게 된다. 생화학적 검사, 혈액검사, 소변 검사 등을 통해 신장의 손상 정도를 가늠하게 되는데, 원인 설명이 어렵다면 파브리병과 같은 리소좀 축적 질환일 가능성을 염두하고 선별 검사를 진행한다"고 덧붙였다.
파브리병 치료로는 부족한 효소를 넣어주는 효소대체요법이 있다. 대표적으로 아갈시다제 알파와 아갈시다제 베타가 있는데, 두 가지 모두 2주마다 정맥 투여해야 하는 것이 특징이다. 현재까지 나온 임상 연구 결과를 보면 해당 치료제 모두 장기 생존 데이터가 좋고, 신장 및 심장 증상과 관련된 장기 효과 및 안전성이 증명됐다. 최근 경구제인 샤페론 요법도 등장했으나 900개 이상 유전자 변이 중 일부에서만 효과가 있어 모든 파브리병환자에 적용할 수 없고, 출시된 지 얼마되지 않아 장기적인 효과와 안전성 데이터는 조금 더 기다려야 한다.
증상이 나타나지 않거나 증상이 있음에도 증상에 대해 느끼는 바가 달라 본인이 불편함을 느끼지 못하는 경우도 있다. 신장 기능 저하는 증상 없이 나타나는 경우가 많고, 심장도 좌심실비대나 이완기 심부전은 초기에 증상이 거의 없다.
정 교수는 "파브리병으로 진단 되면, 검사 결과를 통해 나타나는 파브리병의 징후를 바탕으로 환자 치료 여부를 판단한다. 징후들이 환자들의 생존이나 건강상 위해를 가할 확률이 높은 것으로 판단되면 치료를 시작해야 한다"면서 "남성은 통상 증상이 빨리 나타나고 여러 증상이 복합적으로 나타나기 때문에 검사와 진단이 수월한 편인데, 여성은 객관적인 검사를 통해서도 장기 손상에 대한 검사실 소견이 나오지 않을 경우가 많다. 이 때는 바로 치료를 하진 않고 정기적인 추적 검사를 하며 파브리병에 의해 생기는 주요 장기 손상이 발생하는 시점에서 치료 여부를 결정하게 된다"고 설명했다.
또한 그는 "파브리병으로 진단 받으면 증상에 대한 추적을 진행해야 한다. 환자가 느끼지 못하는 주요 장기의 손상은 검사실 소견으로 판단할 수 있는데, 특정 가이드라인에서는 정기적으로 증상이 뚜렷하게 보이지 않는 환자라 하더라도 1년에 2번, 6개월 혹은 12개월에 한 번씩 검사할 것을 권고한다"고 말했다.
해당 기간 환자가 느꼈던 증상과 의사가 봤을 때 피부 변화나 안과 질환 발생 여부, 단백뇨나 사구체 변화, 심전도나 심장 초음파 변화, 뇌졸중 의심 증상이 있으면 MRI 검사 등으로 확인해야 한다. 이 외에도 파브리병 환자들이 호소하는 불편으로는 위장 불편감, 소화불량, 변비 등과 같은 증상, 시력 청력의 변화가 있어 이를 점검하는 것이 좋다. 알파-갈락토시다아제 A 효소의 결핍으로 GL-3라는 당지질 성분이 축적될 수 있는데, 혈중 검사를 통해 해당 성분의 전체적인 추이를 볼 수도 있다.
다양한 분야서 파브리병 마주할 수 있다…비가역적 장기 손상 전 진단해야
정 교수는 "진단된 파브리병 환자보다 진단되지 않은 환자 수가 더 많을 것으로 추정하기 때문에, 다양한 분야에서 근무하시는 선생님들이 본인도 모르게 파브리병 환자를 마주하고 있을 수도 있다"면서 "파브리병의 대표적인 증상인 신경통, 피부, 안과 질환, 무한증과 같은 질환에서 마취통증의학과, 신경외과, 정형외과, 안과, 피부과 등에 갈 수가 있다. 해당 질환을 가진 환자를 진료하시는 선생님들은 혹시 이 환자가 파브리병일 확률도 있지 않을까하는 의심을 해볼 수도 있을 것이다"고 설명했다.
이어 그는 "장기 손상으로 진행되기 시작하면 신장이나 심장, 신경계 증상이 나타날 수 있는데 내과, 신경과 선생님들께서 접하실 가능성이 높다"면서 이 환자들이 가족력이나 병력 청취를 통해서 일반적인 경우와 다르게 원인이 불확실한 상세불명의 신부전, 단백뇨, 심장질환, 젊은 나이에 발생하는 뇌졸중과 같은 신경학적 증상이 보인다면 파브리병 가능성에 대해 생각해주길 당부했다. 만약 뚜렷하게 설명할 수 없는 증상을 보이는 환자에서 파브리병의 가능성이 있다고 판단되나, 자체적으로 유전성 질환에 대한 선별 검사를 진행하기 어렵거나 상담이 어렵다면 유전 질환 전문가가 있는 병원으로 의뢰하는 것이 좋다.
정 교수는 마지막으로 "대부분의 유전성 질환이 그러하나, 불치병이라는 인식과 유전병이라는 것에 대해 부모 세대에서 느끼는 죄책감들로 인해 검사받지 않으려 한다. 그러나 파브리병과 같이 치료가 가능한 유전 질환이 있으니 적극적으로 치료를 받을 것을 권한다"고 했다.
정 교수는 "파브리병은 방치하면 주요 장기 손상으로 인해 수명이 단축되는 치명적인 질환이다. 남성은 20년 정도, 여성은 15년 정도 수명이 단축되는 것으로 알려져 있다. 나중에 장기 손상이 너무 심한 비가역적인 상황에서는 경과를 바꾸기가 더 어렵다. 증상이 나타나지 않고 불편함이 없더라도 가족 구성원 중 파브리병 환자가 있다면 적극적으로 검사하는 것이 좋다"고 강조했다.
