[메디게이트뉴스 박도영 기자] 미국 식품의약국(FDA)은 2018년 MIDD(Model-Informed Drug Development) 파일럿 프로그램을 시작했다. MIDD이란 의약품 개발 및 의사결정을 위해 전임상/임상 데이터 소스에서 파생된 노출 기반(exposure-based), 생물학적, 통계적 모델을 개발하고 적용하는 접근 방식이다. MIDD 접근법이 성공적으로 적용되면 임상시험 효율성을 향상시키고 규제 성공 가능성을 높이며, 관련 임상시험이 없이도 약물 용량을 최적화할 수 있을 것으로 기대되고 있다. FDA는 이 접근법을 의약품 심사 과정에서 어떻게 활용하고 있을까.

GC녹십자 이지은 상무가 25일 삼양디스커버리센터에서 열린 판교 혁신신약살롱에서 'Model-Informed Drug Development: FDA Decision Making Examples'을 주제로 강연했다. 이 상무는 미국 FDA에서 9년 이상 심사관으로 근무했고, 올해 1월부터 GC녹십자 Research and Early Development 부서에서 근무하고 있다.

이 상무는 "이미 데이터 분석이 끝난 최종 보고서를 검토하는 것이 기존 FDA 리뷰 프로세스라면, MIDD 파일럿 프로그램은 신약신청(BLA, NDA) 단계에서 의사결정에 영향을 줄 것으로 보이는 신약을 골라 스폰서(sponsor)의 과학자들과 FDA 심사관이 함께 검토해 추가적으로 발전시키겠다는 것이다"면서 "예를들어 신청한 것보다 다른 용량이 더 최적화 용량으로 판단되면 다른 용량을 권장한다거나, 기존 프로레스로는 승인되지 않았을 내용도 모델링을 통해 가능해 보인다면 승인하겠다는 의미다"고 설명했다.

그는 "과거에는 외삽법(extrapolation)을 사용하지 않도록 배웠지만 이제는 정부 기관이 나서서 외삽법을 쓰는 모델링 및 시뮬레이션을 하겠다고 한다. 모델링이 시도된 배경은 임상시험 비용이 너무 많이 들고 환자 모집이 너무 어려운 질환들이 있기 때문이다. 미충족 의료 수요를 충족시키겠다는 목표를 달성하기 위해서는 견고한 과학적 데이터를 제출하도록 하는 기존 방법에서 타협이 필요하다고 판단한 것이다"면서 "소아질환과 희귀질환, 암 등 환자 모집이 어려운 질환에서 가장 많이 활용됐고, 이제는 당뇨병과 심혈관질환에서도 모델링을 하기 시작했다"고 덧붙였다.

이 상무는 MIDD를 가장 유용하게 활용할 수 있는 상황으로 ▲적절한 디자인을 갖춘 연구가 비윤리적이거나 수행이 적합하지 않을때 ▲연구 조건을 쉽게 통제할 수 없으며 쉽게 반복할 수 없을때 ▲임상 종료점 측정이 어려울때 ▲피험자로부터 샘플링이 어렵거나 불가능할때 ▲데이터가 희박하고 가변적일때 ▲신속한 의사결정이 필요할때 ▲성공률을 높이고 싶을때 ▲비용 효과성이 필요할때 ▲시간 효율성이 필요할때 등을 꼽았다.

단 모델링과 시뮬레이션이 무조건적으로 맞다고 볼 수 없다는 점을 주의해야한다고 지적했다. 만약 신약 개발사가 모델링 결과를 해석할 줄 모르거나 시뮬레이션한 것을 이해할 수 없다면 엄청나게 오류가 있는 신청서를 제출할 수도 있다는 것이다.

이어 이 상무는 다이이찌산쿄(Daiichi Sankyo)의 경구용 항응고제(NOAC) 릭시아나(Lixiana, 성분명 에독사반)와 노바티스(Novartis)의 자가면역질환 치료제 코센틱스(Cosentyx, 성분명 세쿠키누맙), 오노약품(Ono Pharmaceutical)과 BMS의 면역관문억제제 옵디보(Opdivo, 성분명 니볼루맙) 3가지 약물의 실제 FDA 심사 사례를 소개했다.

릭시아나는 NOAC으로는 최대 규모인 1만 200명을 대상으로 3상임상을 시행했다. NOAC제제는 신장으로 배설되기 때문에 신장기능에 따라 다른 결과를 보여주는데, 문제는 연구 결과 신장기능인 정상인 환자에서 기존 치료제인 와파린(Wafarin) 대비 위험율(hazard ration)이 40% 더 높게 나온 것이었다.

이 상무는 이 상황에서 FDA 심사관은 ▲용량 결정 연구(dose-finding study)를 제대로 실시해 정상 신기능 환자에 최적화된 용량을 찾도록 신약신청을 반려하거나 ▲경증~중등증 신장장애 환자에서만 사용하도록 승인하거나 ▲모델링과 시뮬레이션을 통해 정상 환자에게 적합한 용량을 찾아주는 것 3가지 중 하나를 논의할 수 있다고 했다.

이 상무는 "2014년 당시 FDA는 모델링과 시뮬레이션만으로 시험을 하지 않은 용량을 승인한다는 것이 받아들이기 어려웠다"면서 "만약 스폰서가 용량 결정 연구를 제대로 했다면 3상에서 이러한 결과가 나오지 않았을 것이고, 스폰서의 실패한 임상을 FDA가 시뮬레이션해서 구제한다는 메시지를 줄 수 없어 모델링과 시뮬레이션하는 것을 선택하지 못했다"고 설명했다.

코센틱스의 경우에도 체중에 따라 약효가 달라졌는데, 시뮬레이션 결과만으로 90㎏ 이상인 환자에서 시험되지 않은 용량인 450㎎을 승인할 수 있을지에 대한 논란이 있었다.

이 상무는 "이미 에독사반 사례가 있어 당시 심사관은 스폰서가 용량 스터디를 하기 원했다. 연구에서 사용된 300㎎로도 이미 60%의 환자가 혜택을 보기 때문에 우선 300㎎를 승인할 필요도 있었다"면서 "대신 반응이 없는 환자에서 용량을 높이는 방법으로 PMC(Post marketing commitment)를 제안했고, 스폰서가 동의해 해당 연구가 현재 진행 중이다"고 말했다.

마지막 사례인 옵디보는 지난해 처음으로 모델링과 시뮬레이션만으로 연구되지 않은 용량(unstudied dose)인 4주 1회 480㎎ 고정용량을 승인받은 사례가 됐다. 규제 관점에서 이 사례를 다룬 관련 논문은 국제학술지 종양학연보(Annals of Oncology) 2019년 4월호에 게재됐다.

옵디보는 처음으로 승인받은 용량은 3㎎/㎏이고, 이후 고정용량으로 2주마다 240㎎를 투여하는 용량을 승인받았다. 지난해에는 240㎎으로 승인된 모든 적응증에 대해 480㎎ 용량도 모델링과 시뮬레이션으로 승인받았는데 이 상무는 그 배경으로 소규모 연구지만 10㎎/㎏ 데이터가 있었다는 점을 지목했다.

시뮬레이션 결과 480㎎ 용량의 안전성은 240㎎과 10㎎/㎏ 사이로 안전하다고 FDA를 설득할 수 있었고, 용량-반응 안전성 시뮬레이션에서도 모든 승인된 적응증에서 4주 1회 480㎎의 안전성이 3㎎/㎏보다 더 심각해보이지 않는다는 것을 보였다는 것이다. 이 상무는 모델링이 잘못됐을 가능성도 있으나 이러한 근거 데이터는 불확실성을 줄여줄 수 있다고 했다.

그렇다면 FDA는 어떻게 전례가 없는 결정을 내릴 수 있었을까. 이에 대해 이 상무는 "FDA는 1만 5000명 직원이 여유있는 조건에서 신약을 심사하는데, 검토하는 약의 수가 한국 식품의약품안전처에서 리뷰하는 것보다 훨씬 더 많지 않다. 또한 신약 심사는 전문성이 필요한 영역이지만 식약처는 잦은 부서 이동 등으로 전문성이 생길 조건이 주어지지 않는다"면서 "식약처도 모델링과 시뮬레이션을 통해 리뷰하기 위해 애를 쓰고 있지만 FDA만큼 좋은 조건이 아니라는 점을 이해해야 한다"고 말했다.