[메디게이트뉴스 박도영 기자] 미국 유전자 진단업체인 앰브리 제네틱스(Ambry Genetics) 연구팀이 대규모 전장엑솜분석(whole-exome sequencing) 결과 BRCA 외 유전성 유방암과 난소암 발생 소인을 가진 유전자(predisposition genes)를 추가로 확인했다.

BRCA 유전자는 유전성 유방암의 원인유전자 중 하나로로 BRCA1, BRCA2 유전자 변이가 발생하면 유방암과 난소암 발병확률이 매우 높아진다고 알려져 있다. BRCA 발견 이후 유전성 유방암과 난소암 또는 둘 모두에 대한 위험 요인으로 다양한 고침투 및 중간침투도유전자(high- and moderate-penetrance gene)가 보고됐지만, 이러한 발견이 이들 암의 유전적 지형도(genetic landscape)를 완성하는지는 불분명했다.

20일 관련업계에 따르면 앰브리 연구팀은 JAMA Oncology에 대규모 시퀀싱 결과 유방암 위험 증가와 관련 있는 4개 유전자와 난소암 위험 증가와 연관성 있는 4개 유전자를 확인했다고 발표했다.

연구팀은 유방암이나 난소암과 관련있는 비-BRCA(non-BRCA) 유전자는 무엇이고, 그 위험도는 어느 정도인지 확인하기 위해, 2014~2015년 미국 전역 1200개 병원과 클리닉에서 유전자 검사를 수행한 유방암과 난소암, 또는 둘 모두를 가지고 있는 환자 1만 1416명의 전장엑솜분석 결과를 평가했다. 대조군으로는 낭성 섬유증이나 희귀 유전성 심혈관질환 등 비암성 상태인 3988명의 유전자 검사 결과를 분석했다.

대조군과 비교해 유방암 9639례, 난소암 2051례 가운데 알려진 암 감수성 유전자 625개의 빈도를 조사했고, 유방암이나 난소암을 특징으로 하는 유전자 11개의 병원성 변이형(pathogenic variants) 분포도 분석했다. 결과는 참조 집단으로 최대 규모의 유전체 데이터베이스인 gnomAD(The genome Aggregation Database)와 비교됐다.

연구 결과 연구팀은 유방암 위험을 유의하게 증가시키는 유전자로 ATM(OR 2.97), CHEK2(OR 2.19), MSH6(OR 2.59), PALB2(OR 5.53) 네 가지를 발견했다. 유방암과의 임상 양상과의 연관성을 조사한 결과 ATM과 CHEK2 보유자(carriers)는 에스트로겐-프로게스테론 수용체 음성 질환보다 양성 질환이 더 많은 것으로 나타났다.

반면 연구팀은 BARD1 또는 NF1, PTEN과 유방암 사이에 유의한 연관성을 관찰하지 못했다. MMR 유전자인 MLH1, MSH2, PMS2, MRN 복합 유전자인 MRE11A, RAD5-, NBN, 난소암 감수성 유전자 BRIP1, RAD51C, RAD51D, 흑색종 소인 유전자 CDKN2A도 유방암 위험을 유의하게 증가시키지 않았다.

난소암의 경우 연구팀은 RAD51C(OR 추정불가), TP53(OR 18.5), MSH6(OR 4.16), ATM(OR 2.85) 4개 유전자가 질병 위험 증가와 유의하게 관련 있음을 발견했다. 이전에 연구됐던 RAD51C와 TP53과 난소암 상이의 연관성은 이번 연구를 통해 더 확실해졌다.

BRIP1, RAD51D, CDKN2A 또는 MRN 복합 유전자인 MRE11A, RAD50, NBN은 난소암 위험을 유의하게 증가시키는 것과 연관성이 확인되지 않았다.

관련 논평에서 영국 사우샘프턴종합병원(University Hospital Southampton NHS Foundation Trust) 루시 사이드(Lucy E. Side) 박사팀은 이번 연구의 강점으로 큰 표본 크기, 임상 진단용으로 설계된 정확한 차세대염기서열분석(NGS) 데이터 분석, 생어 시퀀싱(Sanger Sequencing)을 사용한 변이 확인 등을 꼽았다.

이어 "PALB2, CHEK2, ATM과 유방암 관련성 위험은 기존의 출판된 문헌과 일치하고 MSH6, RAD51C와 난소암의 위험도 잘 설명돼 있다. 반면 MSH6과 유방암 위험 관련성, ATM과 난소암 위험 관련성은 현재 문헌에 반영되지 않은 새로운 것이다"며 "이번 데이터는 MRE11A, NBN 변이와 유방암 사이의 연관성을 발견하지 못하는 등 이전에 알려진 연관성과 다른 결과를 보이기도 한다"고 설명했다.

다만 "임상적 중재에 대한 정보 제공을 목적으로 하는 모든 진단 유전자 검사는 임상적 유용성을 입증해야 하고, 사용된 상황에 적합해야 한다"며 "여기에는 유전적 유방암이나 난소암이 있는 사람의 건강한 친척들에 대한 미래 암 위험 예측도 포함된다"고 했다.

사이드 박사팀은 "유전성 유방암이나 난소암에 대한 유전체 검사를 뒷받침하는 근거가 증가하고 있지만, 체질적 유전자형에 의한 암 위험은 다양한 인자와 환경 노출에 의해 수정 가능하다는 점을 인식하는 것이 중요하다"며 "유전자형은 암 위험 층별화(risk-stratification) 도구로 여겨져야 한다"고 강조했다.