[메디게이트뉴스 박도영 기자] 규제기관으로부터 항암제를 가속 승인(accelerated approval) 받으려면 단일군 임상시험을 수행하는 것보다 무작위 대조 임상시험(RCT)을 수행하는 것이 더 선호되지만 경우에 따라 단일군 임상시험이 더 적절할 수 있다. 그러나 특정 임상 및 규제 맥락에서 단일군 임상시험이 적절한지 여부를 결정하기는 쉽지 않다. 이에 미국 식품의약국(FDA)이 새로운 지침을 공개하고 임상시험 설계를 위한 권장사항을 제공했다.

28일 관련업계에 따르면 FDA는 치근 '항암 치료제의 가속 승인을 지원하기 위한 임상시험 고려사항' 지침 초안을 발표했다. 이 지침 초안에는 임상시험 설계와 가속 승인 시 사용할 수 있는 데이터 개선, 적시에 시판 후 확증 연구(confirmatory studies)를 시작해 환자의 임상적 불확실성을 줄이는 방법 등이 담겼다.

제약사는 약물의 가속 승인을 뒷받침하기 위해 반응률과 같은 조기 평가변수가 있는 임상시험과 임상적 혜택을 검증하기 위한 장기 임상 평가변수(무진행 생존기간 또는 전체 생존기간)가 있는 두 번째 임상시험으로 구성된 두 개의 개별 무작위 대조 임상시험을 수행할 수 있다.

또는 일명 '단일 시험(one-trial)' 접근법으로, 가속 승인을 지원하기 위해 단일 무작위 대조 임상시험을 설계하고, 동일한 임상시험에서 장기 임상 평가변수에 대한 추적 관찰을 통해 임상적 혜택을 검증할 수 있다.

지침에서는 이러한 두 가지 무작위 대조 임상시험 접근 방식을 통한 데이터 설계와 수행, 분석에 대한 권장사항을 소개했다.

2개 별도 RCT 수행 시 "가속승인 조치 시점까지 확증 임상 진행 중이어야"

지침은 "무작위 대조군 확증 임상시험 개시를 가속 승인 받을 때까지 기다리면 임상에서 약물의 가용성으로 인해 참가자 등록에 어려움이 있을 수 있다. 따라서 임상적 혜택을 검증하기 위한 임상시험의 타당성과 적시에 완료될 것을 보장하기 위해 FDA는 이 임상시험이 완전히 등록되지 않았더라도 가속 승인 조치 시점까지 잘 진행 중일 것을 강력하게 권장한다"고 했다.

또한 확증 임상시험의 완료를 촉진하기 위해 동일한 암 유형이지만 다른 차수로 약물을 평가하는 것이 허용될 수 있다고 명시했다. 예를 들어, 난치성 암 적응증에 대해 약물이 가속 승인을 받았다면, 확증 임상시험은 초기 질환 환경에서 실시할 수 있다.

지침에서는 "이 접근 방식은 혜택이 더 클 수 있는 초기 단계의 질병 환자에게 효과적인 약물을 제공할 수 있으며, 약물이 이미 후기 단계 적응증에 대해 가속 승인을 받았다면 환자 확보가 용이해질 것이다"고 설명했다.

더불어 가속 승인 당시 약물의 임상적 혜택에 대한 불확실성을 고려할 때, 임상적 혜택을 검증하기 위한 임상시험을 적시에 완료하는 것이 매우 중요하므로, 시판허가신청서를 제출할 때 확증 임상시험이 진행 중이어야 한다는 점을 강조했다.

단일 시험 접근법, 유효성 분석은 임상 완료까지 피할 것 권고

단일 시험 접근법의 경우 임상시험을 시작하기 전 제약사는 반응률이나 다른 초기 평가변수에 대한 기대 효과가 임상적 혜택을 합리적으로 예측할 만큼 규모가 충분한지에 대해 FDA와 상의하는 것이 권장된다.

임상시험 규모는 가속 승인과 임상적 혜택 검증을 위한 평가변수 모두에서 임상적으로 의미있고 통계적으로 유의한 개선을 감지할 수 있을 만큼 적절해야 한다. 임상시험 설계에 표본 크기 재추정과 같은 적응적 설계 요소를 통합할 수 있다.

또한 가속 승인을 받을 시 발생할 수 있는 잠재적 문제를 완화하기 위해 가속 승인을 뒷받침하기 위한 유효성 분석은 임상시험이 거의 완료되거나 완전히 등록될 때까지 피해야 한다고 언급했다.

임상시험 개시 이후 치료 환경이 바뀐 경우(예를들어 대조군의 치료가 더이상 최선의 치료법을 반영하지 않는 경우) 가속 승인 신청서를 그대로 제출할지, 아니면 기존 승인을 뒷받침하는 결과가 나올때까지 신청서 제출을 연기할지 결정은 FDA와 논의할 것을 권장했다. 궁극적으로 사용 가능한 치료법이 무엇인지에 대한 결정은 임상시험이 개시된 시점이 아니라 규제 당국의 결정이 내려진 시점에 이뤄진다.

실제로 지난해 릴리(Eli Lilly)와 이노벤트 바이오로직스(Innovent Biologics)의 PD-1 억제제 신틸리맙(sintilimab, 중국 제품명 타이비트)의 비소세포폐암 1차 치료 검토 사례에서 허가하기 어려운 이유 중 하나로 대조군의 문제를 꼽았다. 허가 신청의 근거가 된 ORIENT-11 연구에서 대조군으로 화학요법을 사용했는데, 미국에서는 이미 2017년부터 PD-1 억제제 키트루다(Keytruda, 성분명 펨브롤리주맙)가 전이성 비소세포폐암 1차 치료제로 승인돼 표준 치료로 사용되고 있기 때문에 적절하지 않다는 것이다. [관련기사=美FDA가 중국 데이터만으로 릴리 PD-1 항체를 승인하기 어렵다 판단한 이유 6가지]

단일군 임상, 안정병변·임상적 혜택률은 반응률 구성요소로 부적절

이어 지침에서는 단일군 임상시험의 적절성을 판단할 때 고려해야 할 사항도 제시했다.

지침에 따르면 일반적으로 무작위 대조 임상시험이 선호되지만, 무작위 대조 임상시험의 타당성에 대한 우려가 있는 경우와 같이 일부 상황에서는 단일군 임상시험이 가속 승인을 지원하는데 적합할 수 있다. 단 적합한지 여부에 대해서는 FDA와 논의해야 한다. 또한 반응에 대한 임상시험 샘플 크기와 분석 모집단을 미리 지정하는 것이 권장된다.

단일군 임상시험은 대부분 규모가 작기 때문에 일반적으로 분석 모집단은 전체 임상시험 모집단이 된다. 그러면 추적 관찰 기간이 짧아 반응할 기회가 있었는지 여부에 관계없이 임상시험용 으약품을 1회 이상 투여받은 환자는 분석 모집단에 포함된다. 사전 지정된 계획이 없는 상태에서 데이터를 반복해서 조사해 연구 표본 크기를 여러번 늘리는 것은 효능 평가에 편향을 초래할 수 있어 피해야 한다.

일반적으로 FDA는 반응률을 부분 반응과 완전 반응의 합으로 정의하는데, 이에 따르면 반응은 단일군 연구에서 평가할 수 있는 약물의 항종양 활성에 대한 직접적인 척도다. 이에 지침에서는 안정병변(Stable disease)은 반응률의 구성 요소가 돼서는 안 된다고 명시했다. 마찬가지로 임상적 혜택률(예: 반응률+6개월 이상 안정병변)과 같은 측정도 사용해서는 안 된다. 이러한 측정치는 질병의 자연 경과를 크게 반영하는 반면, 종양 크기 감소는 직접적인 치료 효과를 나타낸다는 것이다.

마지막으로 지침에서는 가속 승인 후 확증 임상시험에 대해 언급했다. 종양학 분야에서 가속 승인을 받은 의약품은 시판 후 확증 임상시험을 통해 예상되는 임상적 혜택을 검증하고 설명해야 한다. 

지침에서는 "단일 시험 접근법의 장점은 별도의 확증 임상시험이 필요하지 않을 수 있다는 것이다. 그러나 단일군 임상시험이 가속 승인을 뒷받침하고 FDA가 무진행 생존 또는 전체 생존을 평가하기 위해 시판 후 임상시험을 요구하는 경우 별도의 무작위 대조 임상시험이 필요할 수 있다"면서 "가속 승인을 뒷받침하기 위한 시험과 시판 후 시험의 설계 및 개시에 대해 FDA와 조기에 논의해 임상적 혜택에 대한 근거를 신속하게 제공하는 것이 좋다"고 권장했다.

한편 FDA는 이 지침에 대해 5월 26일까지 공개 의견 수렴을 거칠 예정이다.