[메디게이트뉴스 박도영 기자] 미국 시카고에서 14~18(현지시간) 미국암연구협회 연례학술대회(AACR 2018)에서 키트루다와 옵디보, 임핀지 등 다양한 면역항암제의 병용요법에 대한 임상결과가 발표돼 관심을 끌었다.

먼저 폐암 1차치료제 적응증을 놓고 MSD 키트루다(성분명 펨브롤리주맙)와 BMS 옵디보(성분명 니볼루맙)가 나란히 병용 전략을 선보였다.

키트루다+알림타, 1차 치료 3상 데이터 첫 공개

키트루다는 릴리의 표적항암제 알림타(성분명 페메트렉시드)와 백금기반 항암화학요법 병용요법에 대한 3상 임상 KEYNOTE-189를 발표했다.

미국 식품의약국(FDA)이 지난해 5월 2상 코호트인 KEYNOTE-021 연구 데이터를 근거로 진행성 비편평성 비소세포폐암 1차 치료제로 키트루다와 알림타, 카보플라틴 기반 항암화학요법을 승인했지만, 그동안 구체적인 3상 임상 데이터는 발표되지 않았다.

이번 연구에서 EGFR 또는 ALK 변이가 없는 전이성 비편평성 비소세포폐암(NSCLC)에서 3제 병용요법은 PD-L1 발현에 관계 없이 전체 생존기간(OS)과 무진행 생존기간(PFS)을 개선시켜 사망 위험을 절반으로 줄였다. 무진행 생존기간(PFS) 중앙값은 8.8개월이었고 전체 생존기간(OS) 중앙값에는 아직 도달하지 않았다.

발표를 맡은 미국 뉴욕대학교 리나 간디(Leena Gandhi) 교수는 "EGFR 또는 ALK 변이가 없는 진행성 비편평성 비소세포폐암 1차 치료제로는 유례없는 효과다"며 "생존 혜택이 매우 명확해 PD-1/PD-L1 억제제가 질병 진행 후 제공될 때보다 처음부터 병용하는 것이 더 좋을 수 있음을 시사했다"고 설명했다.

옵디보+여보이, PD-L1 발현 무관 바이오마커 확인

옵디보는 같은 면역관문억제제인 여보이(성분명 이필리무맙)과의 병용요법을 평가하면서 새로운 바이오마커로 종양변이부담(TMB)을 확인했다.

미국 메모리얼 슬로언 케터링 암센터 매튜 헬만(Matthew Hellmann) 박사는 이전에 치료받은 적이 없는 4기 또는 재발성 비소세포폐암 환자에서 옵디보와 옵디보+여보이, 옵디보+백금기반 이중 항암화학요법(PT-DC)을 PT-DC와 비교 평가한 3상 임상 CheckMate-227 결과를 발표했다.

헬만 박사팀 연구에 따르면 옵디보와 여보이 병용요법으로 치료한 종양변이부담이 높은(10 mutation/megabase 이상) 진행성 비소세포폐암 환자군은 PD-L1 발현여부와 관계없이 공동 1차 유효성 평가지수인 무진행 생존기간을 달성했다. 

헬만 박사는 "종양변이부담은 면역항암제 효과에 대한 중요한 바이오마커로 부상하고 있다"면서 "CheckMate-227은 종양변이부담이 비소세포폐암 1차 치료제로 옵디보와 여보이 병용요법을 사용할 때 치료 효과를 얻을 수 있는 환자들을 예측할 수 있는 중요하고 독립적인 바이오마커라는 점을 입증했다"고 말했다.

이번 연구에서 종양변이부담 평가가 가능한 환자의 약 45%가 높은 종양변이부담을 보였다.

BMS는 비소세포폐암 1차 치료제로 옵디보와 여보이 병용요법 적응증을 획득하기 위해 종양변이부담 평가를 위한 동반진단법으로 FoundationOne CDx의 스인을 받을 수 있도록 파운데이션 메디슨과 계속 협업하고 있다.

키트루다+TLR9 작용제, PD-1 내성 효과

초기 단계지만 면역항암제와 새로운 기전의 항암제 간의 병용요법에 대한 연구결과도 공개됐다.

키트루다는 체크메이트(Checkmate Pharmaceuticals)의 종양 내 Toll 유사수용체(toll-like receptor 9, TLR9) 작용제 CMP-001와의 병용 가능성을 평가했다.

미국 아이오와대 모하메드 밀헴(Mohammed Milhem) 교수는 PD-1 계열 면역관문억제제에 내성을 보인 진행성 흑색종 환자를 대상으로 현재 진행중인 1b상 예비 결과를 발표했다. 밀헴 교수에 따르면 키트루다는 전이성 흑색종 환자의 표준 치료이지만 50% 이상에서 내성이 발생한다.

밀헴 교수는 "이전 연구에서 인터페론(IFN) 유전자 발현이 증가된 종양이 PD-1 억제에 더 반응하는 것으로 나타났다"면서 TLR9 경로는 가장 강력하게 인터페론 생산을 유도하는 것으로 알려져 있기 때문에 항PD-1 치료에 TLR9 활성제를 추가하면 PD-1 억제제에 반응이 없거나 중단된 환자에서 반응을 이끌어낼 수 있을 것이라 생각했다"고 배경을 설명했다.

환자 69명의 데이터를 분석한 결과 객관적 반응률은 22%엿고, 2명은 관해 상태, 13명은 부분 관해 상태에 도달했다. 반응을 보인 환자 15명 가운데 11명은 계속 연구에 참여하고 있고, 이 가운데 3명은 1년 이상 반응을 보인 것으로 나타났다. 반응기간 중앙값에는 아직 도달하지 못했다.

임핀지+에파카도스타트 안전성 확인…2상 임상 진행 중

아스트라제네카 임핀지(성분명 더발루맙)는 인사이트(Incyte)의 인돌아민 2,3-이산소화효소(IDO1) 억제제 에파카도스타트와의 병용요법에 대해 현재 진행 중인 I·II상 임상 ECHO-203 연구의 예비결과를 소개했다.

이전에 진행된 전임상 연구에서 IDO1과 PD-1/PD-L1 이중 억제는 두 성분 중 하나만 표적으로 하는 것보다 효과적이었다.

미국 텍사스대 MD앤더슨암센터 옹 나잉(Aung Naing) 교수팀은 진행성 췌장암, 흑색종, 비소세포폐암(NSCLC) 또는 두경부편평세포선암(SCCHN) 환자 34명을 대상으로 병용요법을 테스트했다. 이전에 승인되지 않은 적응증에 대한 면역관문억제제 치료를 받은 경우는 제외됐다.

이번 예비 결과에서 병용요법의 안전성은 확인됐지만 반응 데이터는 아직 나오지 않았다. 현재 에파카도스타트 100, 300㎎과 임핀지 10㎎/㎏ 용량의 병용요법으로 비소세포폐암과 두경부편평세포선암, 요로상피세포암 환자를 대상으로 2상 임상이 확장돼 평가 중이다.